Hipertenzija je čimbenik rizika za ishemijsku bolest srca, moždani udar i kroničnu bolest bubrega te je vodeći preventabilni čimbenik rizika za smrt od kardiovaskularnog uzroka. Unatoč dostupnosti učinkovitih terapijskih opcija, gotovo polovica bolesnika s hipertenzijom ne postiže preporučene vrijednosti krvnog tlaka, kako zbog kašnjenja uvođenja ili intenziviranja terapije antihipertenzivima, tako i zbog skromne adherencije bolesnika u uzimanju lijekova. I kod dobre kontrole vrijednosti krvnog tlaka na temelju povremenih mjerenja, kontrola može biti suboptimalna zbog značajne varijabilnosti u vrijednostima krvnog tlaka tijekom diurnalnog ciklusa te dugoročno.
Renin-angiotenzin-aldosteronski sustav igra centralnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka. Zilebesiran je mala interferirajuća RNA (siRNA, od engl. small interfering RNA) dizajnirana da reducira razine hepatalne mRNA za angiotenzinogen time smanjujući njegovu produkciju. S obzirom da je angiotenzinogen prekursor svih angiotenzinskih peptide, smanjenjem produkcije angiotenzinogena na ovaj način se očekuje i redukcija kompenzatorne aktivacije angiotenzinogena povezanog s inhibicijom angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokadom receptora za angiotenzin.
Zilebesiran razvija Alnylam Pharmaceuticals koji je ušao u strateški dogovor s Roche-om u svrhu daljnjeg razvoja i komercijalizacije zilebesirana.
U nedavno objavljenoj studiji faze 1 su bolesnici s hipertenzijom randomizirani u omjeru 2:1 za jednokratnu supkutanu primjenu zilebesirana u povećavajućim dozama (10, 25, 50, 100, 200, 400 ili 800 mg) ili placebo te su praćeni tijekom 24 tjedna (Dio A). U studiju su uključeni bolesnici do tada neliječeni ili liječeni zbog hipertenzije (posljednji nakon razdoblja ispiranja od 2 tjedna) stupnja 1-2 koji osim studijskih lijekova nisu dobivali druge lijekove u liječenju hipertenzije. Dio B studije analizirao je učinak zilebesirana u dozi od 800 mg na krvni tlak uz dijetu s visokim (5.75 mg/dan) ili niskim udjelom soli (0.23 mg/dan), a Dio E studije analizirao je učinke dodatne terapije blokatorom angiotenzinskih receptora irbesartanom 1x300 mg uz zilebesiran. Praćeni ishodi uključili su sigurnost, farmakokinetičke i farmakodinamičke značajke te promjenu vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka mjerenih tijekom 24 sata (Holter).
Prvi podatci o sigurnosti zilebesirana u ljudi iz ove studije nisu ukazali na značajne probleme vezane uz sigurnost primjene. U 5 od 107 uključenih bolesnika zabilježene su blage reakcije na mjestu supkutane primjene. Nije bilo zabilježene hipotenzije, hiperkalemije ili pogoršanja bubrežne funkcije. U Dijelu A studije je u bolesnika na zilebesiranu zabilježeno o primjenjenoj dozi ovisno sniženje razine angioetenzinogena. Doze >100 mg dovele su do sniženja razine angiotenzinogena za >90%, a uz doze >200 mg zabilježeno je i sniženje reninske aktivnosti te razine aldosterona, angiotenzina I i II. Jedinična doza veća od 200 mg sc bila je povezana sa sniženjem sistoličkog krvnog tlaka (>10 mmHg) i dijastoličkog krvnog tlaka (>5 mmHg) do 8. tjedna od primjene; ovaj učinak bio je konzistentan tijekom diurnalog ciklusa i održan do 24. tjedna praćenja. Rezultati iz Dijela B i E kliničke studije bili su konzistentni sa smanjenjem učinka zilebesirana na krvni tlak uz dijetu s visokim udjelom soli i s povećanjem učinka uz primjenu irbesartana (iako isti nije bio povezan s većim smanjenjem razine angiotenzinogena). Temeljeno na rezultatima, autori zaključuju da zilebesiran ostvaruje o dozi ovisan učinak na snižavanje serumskih razina angiotenzinogena i vrijednosti krvnog tlaka uz održani učinak do 24. tjedna od jednokratne supkutano primijenjene doze veće od 200 mg. Osim blagih reakcija na mjestu supkutane primjene, nije zabilježeno drugih značajnih nuspojava povezanih s zilebesiranom.
Unatoč ohrabrujućim rezultatima, radi se tek o početnim rezultatima ispitivanja sigurnosti i učinkovitosti zilebesirana u ljudi. U ovu je studiju bilo uključeno tek 107 osoba, od kojih je oko dvije trećine primilo zilebesiran, uz ograničen broj osoba koje su primile doze >od 200 mg koje se prema preliminarnim rezultatima smatraju učinkovitim. Važno je napomenuti da je populacija (što je uobičajeno za prve faze kliničkih ispitivanja) bila mlađa i zdravija od uobičajene ciljne populacije za liječenje hipertenzije; osobe starije od 65 godina i osobe sa značajnijim komorbiditetima bile su isključene iz ispitivanja.
Potrebna je potvrda rezultata u većim studijama dostatne statističke snage. Zilebesiran se trenutno istražuje u 2 kliničke studije faze 2: KARDIA-1 i KARDIA-2.
Literatura:
1. Desai AS, Webb DJ, Taubel J, i sur. Zilebesiran, an RNA interference therapeutic agent for hypertension. New England Journal of Medicine. 2023;389(3):228-238. doi:10.1056/nejmoa2208391
2. Alnylam announces partnership with Roche to co-develop and co-commercialize zilebesiran, an investigational RN. Investor Relations | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. July 24, 2023. https://investors.alnylam.com/press-release?id=27611. Pristupljeno 16.8.2023.
Commentaires