Metamizol (poznat i kao dipiron) je analgetik, antipiretik i spazmolitik koji se koristi u različitim zemljama još od 1922. godine. Poznat je po svojoj učinkovitosti u liječenju umjerene do jake boli, uključujući postoperativnu, bol kod raka i migrene te nudi određene prednosti u usporedbi s nesteroidnim antireumaticima (NSAR) i opioidima; povezan je s manjom gastrointestinalnom, kardiovaskularnom i renalnom toksičnošću. Unatoč svojim prednostima, metamizol je povezan s rijetkom, ali ozbiljnom nuspojavom: agranulocitozom, stanjem koje može dovesti do životno opasnih infekcija zbog naglog i značajnog smanjenja broja granulocita.
Dostupnost metamizola
Dostupnost i primjena metamizola znatno variraju širom svijeta. Zabranjen je u nekoliko zemalja, uključujući Ujedinjeno Kraljevstvo, Sjedinjene Američke Države, Kanadu i dijelove Skandinavije (Norveška, Danska, Švedska), uglavnom zbog zabrinutosti vezane uz agranulocitozu. S druge strane, metamizol je široko dostupan u mnogim europskim i izvaneuropskim zemljama, uključujući Španjolsku, Njemačku, Brazil, Rusiju i Meksiko. Razlike u dostupnosti rezultat su dugogodišnjih rasprava o sigurnosnom profilu lijeka.
Metamizol je dostupan u Hrvatskoj na recept.
Koji je rizik agranulocitoze uz metamizol?
Agranulocitoza je rijetka, ali potencijalno fatalna nuspojava primjene metamizola, definira se kao smanjenje neutrofila (vrste bijelih krvnih stanica) ispod 500 stanica po mm³ krvi. Ovo stanje značajno oslabljuje imunološki sustav, čineći pacijente osjetljivim na ozbiljne infekcije. Agranulocitoza se može pojaviti bilo kada tijekom liječenja ili ubrzo nakon prestanka primjene metamizola, a može se razviti vrlo brzo, osobito kod osoba koje su prethodno bile izložene lijeku. Rizik od agranulocitoze raste s duljinom liječenja, a iako nije ovisan o dozi, dulja primjena značajnije se povezuje s razvojem agranulocitoze. Određene skupine, uključujući žene i starije osobe, čini se da su pod većim rizikom.
Izvješća o učestalosti metamizolom izazvane agranulocitoze znatno variraju između različitih studija i regija. Međunarodna studija agranulocitoze i aplastične anemije (IAAAS, od engl. International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study), provedena 1980-ih, bila je jedno od prvih velikih istraživanja ovog rizika. Prijavila je učestalost od 1 slučaja na 1,1 milijun korisničkih tjedana ili oko 6,2 slučaja na milijun korisnika godišnje, sugerirajući da je rizik nizak.
Nastavno je većina europskih studija utvrdila da je učestalost agranulocitoze izazvane metamizolom niska, između 0,6 i 1,4 slučaja na milijun unutar 7-10 dana izloženosti. Međutim, dva izvješća procjenjuju višu učestalost: u široko citiranoj švedskoj studiji prijavljen je 1 slučaj na 1.431 recept, dok je jedna njemačka studija procijenila 1 slučaj na 1.602 recepata. Ova varijabilnost može biti posljedica različitih metoda evaluacije ili etničkih i populacijskih razlika, što otežava procjenu rizika.
Sigurnosne mjere Europske agencije za lijekove
Zbog navedenog, Europska agencija za lijekove (EMA, od engl. European Medicines Agency) povremeno je procjenjivala sigurnost metamizola. U rujnu 2024., Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC, od engl. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) EMA-e preporučilo je nove mjere za smanjenje rizika od ozbiljnih posljedica agranulocitoze povezane s primjenom metamizola. Ove preporuke uslijedile su nakon revizije koju je inicirala Finska agencija za lijekove, uslijed nastavka prijavljivanja slučajeva agranulocitoze unatoč prethodno pojačanim mjerama smanjenja rizika.
Revizija dostupnih podataka, uključujući podatke iz postmarketinškog praćenja i spontanih izvješća zdravstvenih radnika, potvrdila je da agranulocitoza i dalje ostaje ozbiljna i nepredvidiva nuspojava metamizola. PRAC je zaključio da su, iako koristi metamizola u liječenju boli i febriliteta nadmašuju rizike, potrebne strože sigurnosne mjere. Preporuke uključuju:
Ažuriranje informacija o lijeku: EMA je preporučila ažuriranje informacija o lijeku za sve proizvode koji sadrže metamizol u EU kako bi se bolje informirali zdravstveni radnici i bolesnici o riziku agranulocitoze te olakšalo rano prepoznavanje i liječenje ovog stanja.
Upozorenja bolesnicima: Zdravstveni djelatnici sada su obvezni upozoriti bolesnike da odmah prestanu uzimati metamizol i potraže medicinsku pomoć ako osjete simptome poput groznice, upale grla, hladnoće ili ulceracije na sluznicama. Budući da agranulocitoza može brzo napredovati i dovesti do teških infekcija, brzo prepoznavanje ovih znakova je ključno.
Ograničenja za rizične skupine: PRAC je također preporučio da se metamizol ne propisuje bolesnicima koji su u povećanom riziku od agranulocitoze, uključujući one s poviješću agranulocitoze izazvane metamizolom ili sličnim lijekovima iz skupine pirazolona, kao i bolesnicima s problemima vezanim uz koštanu srži ili poremećajima koagulacije. Oprez: Derivat pirazolona je propifenazon koji je prisutan u nekim kombiniranim analgeticima i na našem tržištu (npr. Caffetin, Saridon, Plivadon).
Mehanizam nastanka agranulocitoze
Točan mehanizam kojim metamizol uzrokuje agranulocitozu još uvijek nije u potpunosti poznat. Istraživanja sugeriraju da se stanje može razviti imunološki posredovanim mehanizmom, pri čemu metamizol ili njegovi metaboliti mogu izazvati abnormalni imunološki odgovor koji vodi do uništavanja granulocita. Druga teorija predlaže izravni toksični učinak na prekursore stanica u koštanoj srži. Genetske studije nisu identificirale značajne genetske čimbenike rizika, što otežava donošenje konačnih zaključaka.
Učinkovitost i sigurnost u usporedbi s drugim analgeticima
Što se tiče učinkovitosti, metamizol je pokazao usporedivo ublažavanje boli s paracetamolom, NSAR-ima i opioidima.
Jedna od ključnih prednosti metamizola u usporedbi s NSAR-ima je niži rizik od gastrointestinalnih, kardiovaskularnih i renalnih nuspojava, što je posebno korisno za bolesnike koji ne mogu tolerirati te nuspojave. Međutim, rizik od agranulocitoze ostaje glavni razlog za zabrinutost te zdravstveni radnici moraju pažljivo procijeniti ovaj rizik, osobito kod dulje primjene lijeka.
Zaključak
Metamizol ostaje dostupan analgetik i antipiretik u mnogim zemljama, posebno za bolesnike kojima su potrebne alternative NSAR-ima i opioidima, a dostupan je na recept i u Hrvatskoj. Njegova dugogodišnja primjena potvrđuje njegovu učinkovitost u liječenju boli i febriliteta. Međutim, iako je učestalost metamizolom izazvane agranulocitoze niska, radi se o ozbiljnoj nuspojavi koja zahtijeva pažljivo praćenje i provođenje mjera za smanjenje rizika. Stoga u terapiji boli ili febriliteta ostaje izbor druge linije.
Više o riziku metamizolom izazvane agranulocitoze pročitajte u sljedećem broju Pharmaca.
Literatura:
Hearn L, Derry S, Moore RA. Single dose dipyrone (metamizole)for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev.2016;4:CD011421.
Kötter T, da Costa BR, Fässler M, et al. Metamizole‐associatedadverse events: a systematic review and meta‐analysis. PLoS ONE.2015;10:e0122918.5.
Summary of product characteristic, Alkagin 500 mg, April 21, 2022. Available at: https://halmed.hr/upl/lijekovi/SPC/Analgin-SPC.pdf
Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. JAMA. 1986 Oct 3;256(13):1749-57.
van der Klauw MM, Goudsmit R, Halie MR, van't Veer MB, Herings RM, Wilson JH, Stricker BH. A population-based case-cohort study of drug-associated agranulocytosis. Arch Intern Med. 1999 Feb 22;159(4):369-74. doi: 10.1001/archinte.159.4.369.
Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol. 2002 Jul;58(4):265-74. doi: 10.1007/s00228-002-0465-2. Epub 2002 Jun 6.
Klose S, Pflock R, König IR, Linder R, Schwaninger M. Metamizole and the risk of drug-induced agranulocytosis and neutropenia in statutory health insurance data. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020 Apr;393(4):681-690. doi: 10.1007/s00210-019-01774-4.
Cascorbi I. The Uncertainties of Metamizole Use. Clin Pharmacol Ther. 2021 Jun;109(6):1373-1375. doi: 10.1002/cpt.2258.
Comments