Sikavica (Silybum marianum) u kliničkoj praksi: što svaki kliničar treba znati?

Sikavica (Silybum marianum) se koristi stoljećima, a njezina upotreba datira još iz klasične Grčke, gdje se koristila za liječenje bolesti jetre i žučnog mjehura te za zaštitu jetre od toksina. U novije vrijeme, istražuje se kao potencijalni citoprotektivni agens, antikancerogen te kao potporna terapija kod oštećenja jetre uzrokovana trovanjem gljivom Amanita phalloides. Glavni aktivni spoj u sikavici je silimarin (silbin je najvažnija aktivna komponenta), koji se primarno nalazi u sjemenkama i prolazi kroz enterohepatičku recirkulaciju, što rezultira višim koncentracijama u stanicama jetre nego u serumu.

Dostupnost produkata sa silimarinom u Hrvatskoj

Na temelju regulatornih zahtjeva Europske agencije za lijekove, biljni lijekovi mogu su kategorizirati u tri skupine:

1. novi biljni lijek – učinkovitost lijeka je potkrijepljena rezultatima novih kliničkih istraživanja koja su provedena u skladu s važećim smjernicama.

2. biljni lijek koji ima provjerenu medicinsku uporabu (engl. Well-established use) – učinkovitost utvrđena znanstvenim podacima iz literature, a ne provođenjem novih kliničkih istraživanja te se u Europskoj uniji koriste najmanje 10 godina.

3. biljni lijek koji ima tradicionalnu uporabu (engl. Traditional use) – nema dokaza o učinkovitosti, ali se tradicionalno koriste barem 30 godina od čega 15 godina u Europskoj uniji. Mogu se registrirati isključivo u indikaciji u kojoj se smatraju sigurnima za korištenje bez nadzora doktora medicine.

U Hrvatskoj su produkti koji sadrže silimarin registrirani kao dodatak prehrani i kao tradicionalni biljni lijek, koji sadrže veću dozu silimarina, ovisno o proizvođaču. Prema Izvješću Povjerenstva za lijekove Europske agencije za lijekove (engl. Committee for Herbal Medicinal Products, HMPC), za silimarin nisu ispunjeni kriteriji za registraciju kao biljnog lijeka koji ima provjerenu medicinsku uporabu, zbog nedostatka znanstvenih dokaza o učinkovitosti u ispitivanim indikacijama.

Mehanizam djelovanja i rezultati nekliničkih studija

Laboratorijske studije pokazuju da silimarin stabilizira membrane stanica te stimulira sintezu i aktivnost enzima odgovornih za putove detoksikacije. To se posebno odnosi na glutation S-transferazu i utjecaj na unutarstanične koncentracije glutationa (potentnog antioksidansa). Također je utvrđeno da silimarin može neutralizirati široki spektar slobodnih radikala.

In vitro studije ukazuju da silimarin regulira ključne upalne medijatore kao što su TNF-alfa, mnoge interleukine, dušikov oksid i interferon gama. Nadalje, studije su identificirale više mehanizama citoprotekcije, uključujući poticanje diferencijacije neurona, inhibiciju sinteze leukotriena u Kupferovim stanicama te smanjenje lipidne peroksidacije. U studijama na životinjama, sikavica je pokazala zaštitni učinak protiv oštećenja jetre, gušterače i bubrega uzrokovanih lijekovima poput paracetamola, cisplatine i vinkristina. In vitro studije i studije na životinjama sugeriraju potencijal za antikancerogeni potencijal sikavice.

Važno je razumjeti da pozitivni predklinički rezultati ne garantiraju potvrdu učinkovitosti u kliničkim istraživanjima. Predkliničke studije, koje se često provode u laboratorijima ili na životinjama, pokazuju potencijal, ali ne odražavaju u potpunosti ljudsku biologiju. Faktori poput doziranja, apsorpcije i interakcija u ljudskom tijelu mogu se značajno razlikovati, zbog čega su dobro osmišljena klinička ispitivanja ključna za potvrdu sigurnosti i učinkovitosti prije preporuke bilo koje terapije u kliničkoj praksi.

Što je poznato o učinkovitosti u kliničkoj primjeni

Općenito, randomizirana placebom kontrolirana ispitivanja učinkovitosti silimarina (dizajn kliničkog ispitivanja koji rezultira najvišim stupnjem znanstvenog dokaza) u indikaciji steatohepatitisa, hepatitisa B i C te alkoholne bolesti jetre nisu pokazala veći učinak u odnosu na placebo.

Bolesti jetre

Iako postoji mnogo studija koje su istraživale primjenu biljnih pripravaka, uključujući sikavicu, u liječenju kroničnih bolesti jetre, većina kliničkih ispitivanja ima sljedeća ograničenja:

• Loš dizajn studije,

• Nepoznata učinkovita doza biljnog pripravka,

• Nedovoljan broj ispitanika u studijama.

Sikavica se široko koristi kao dodatna terapija u liječenju virusnih infekcija, ciroze jetre i drugih bolesti jetre, no klinička ispitivanja učinkovitosti sikavice u ovim indikacijama daju konfliktne rezultate. Dok su neke studije pokazale povoljne kliničke ishode u bolesnika na silimarinu u odnosu na placebo, druge nisu potvrdile te rezultate.

Dvije meta-analize kliničkih studija primjene sikavice u liječenju jetrene bolesti zaključuju da zbog značajnih ograničenja provedenih kliničkih studija, nedostaju dokazi koji bi potvrdili učinkovitost sikavice. Osnovna ograničenja provedenih studija uključuju heterogenost (različitost) uključenih bolesnika zbog nedovoljno definiranih uključnih i isključnih kriterija te nemogućnost usporedbe primijenjenih doza. Većina studija nije koristila objektivne kriterije u procjeni ozbiljnosti ili etiologije ciroze te nije kontrolirala zbunjujuće čimbenike u analizama rezultata, poput istodobne prisutnosti hepatitisa B ili C te aktivne konzumacije alkohola. Dodatno, studije su bile različitog trajanja, od 1 tjedna do 41 mjeseca. Kako su različite studije koristile različite pripravke silimarina, nepoznata je bioraspoloživost primijenjenih produkata i njihova usporedivost. Navedeno ograničava mogućnost usporedbe između različitih studija kao i njihovu interpretaciju.

Antikancerogeni učinci

Iako pretkliničke studije sugeriraju potencijalne koristi, poput inhibicije rasta stanica raka i poboljšanja učinaka kemoterapije, klinička ispitivanja na ljudima nisu dala dovoljno dokaza koji bi podržali primjenu sikavice u prevenciji ili liječenju raka. Kao rezultat toga, stručna društva ne preporučuju sikavicu u liječenju raka izvan dobro dizajniranih kliničkih ispitivanja.

Trovanje gljivom Amanita phalloides

Sikavica pokazuje potencijal kao potporna terapija u liječenju akutnog trovanja gljivom Amanita phalloides, poznatom kao „zelena pupavka". Toksini iz ove gljive uzrokuju ozbiljna oštećenja jetre. Silimarin inhibira vezivanje toksina na stanice jetre i prekida njihovu enterohepatičku cirkulaciju. Iako izvješća o slučajevima sugeriraju da sikavica može pomoći kod trovanja ovom gljivom, ona je bila primijenjena u svim slučajevima kao dodatna terapija te je nemoguće utvrditi koji je potencijalni udio sikavice u poboljšanju ishoda trovanja. Unatoč preporukama o primjeni sikavice u ovoj indikaciji kao potporne terapije, potrebna su dodatna klinička ispitivanja kako bi se potvrdila njezina učinkovitost u ovoj indikaciji.

Sigurnost i nuspojave

Sikavica se općenito dobro podnosi i nuspojave se rijetko prijavljuju, uglavnom se radi o blagim gastrointestinalnim smetnjama (najčešće laksativno djelovanje, rjeđe mučnina, dispepsija). Rijeko su zabilježene alergijske reakcije. Ozbiljne nuspojave su rijetke, a značajne interakcije s lijekovima nisu vjerojatne, budući da su istraživanja pokazala da silimarin inhibira enzime poput CYP2D6 i CYP3A4 samo u visokim dozama koje se ne postižu uobičajenim oralnim unosom.

Teoretski bi primjena sikavice uz kemoterapiju mogla smanjiti učinkovitost kemoterapije, posebno lijekova čija učinkovitost ovisi o stvaranju slobodnih radikala potrebnih za citotoksični učinka lijeka. Ova mogućnost nalaže oprez kod primjene sikavice u ovih bolesnika te daljnja istraživanja.

Zaključak

Sikavica je relativno siguran dodatak prehrani i/ili tradicionalni biljni lijek, uobičajeno povezan s rijetkim i većinom blagim nuspojavama. Klinička učinkovitost u akutnim i kroničnim bolestima jetre ostaje nejasna. Potencijal postoji u akutnom liječenju trovanja amatoksinima. Ne preporučuje se temeljem dostupnih dokaza u prevenciji ili liječenju raka, osim u sklopu dobro dizajniranih kliničkih studija.

Unatoč nedostatku jasnih dokaza o učinkovitosti, s obzirom na sigurnost primjene, sikavica će vjerojatno ostati jedan od najpopularniji dodataka prehrani i biljnih lijekova.

Međutim, važno je da zdravstveni djelatnici informiraju bolesnike o ograničenjima dostupnih istraživanja, posebno ako preporučuju sikavicu za stanja poput virusnog hepatitisa i alkoholne bolesti jetre, gdje dokazi o njezinoj učinkovitosti još uvijek nedostaju.

Prije preporuke primjene u bolesnika na kemoterapiji, treba dobro razmotriti omjer koristi i rizika zbog mogućeg (za sada teoretskog) smanjenja učinkovitosti liječenja kemoterapeuticima. Ispitivanja koja bi podržala ili opovrgnula ove teoretske pretpostavke nisu provedena.

Ključne točke:

• Hepatoprotektivno djelovanje: Nedovoljno je dokaza za preporuku rutinske primjene sikavice u liječenju kronične jetrene bolesti. U bolesnika koji traže komplementarno liječenje, primjena sikavice treba ostati samo kao dodatak lijekovima s dokazanim učinkom.

• Primjena u trovanju gljivama (Amanita phalloides): Dostupni dokazi podupiru potencijalnu učinkovitost sikavice u liječenju akutnog trovanja. No, sikavica (silibinin) za parenteralnu primjenu nije široko dostupna.

• Antikancerogeno djelovanje: Dokazi su ograničeni i nisu jednoznačni. Silimarin ne treba preporučiti bolesnicima u liječenju raka izvan konteksta dobro dizajniranih kliničkih ispitivanja. Dodatno, kemoterapeutici zahtijevaju stvaranje slobodnih radikala za citotoksični učinak, što upućuje na teoretski rizik od smanjenja učinkovitosti kemoterapije uz primjenu silimarina.

• Sigurnost primjene: Uobičajeno se sikavica dobro podnosi uz rijetko prijavljene i blage nuspojave.

• Ograničenost dokaza iz kliničkih studija: Većina kliničkih studija učinkovitosti sikavice u različitim indikacijama je loše dizajnirana, uključujući mali uzorak, primjenu nestandardiziranih doza i veliki rizik za pristranost.

• Regulatorne i kliničke preporuke: Sikavica je dostupna kao dodatak prehrani i tradicionalni biljni lijek, što znači da nije regulirana u istoj mjeri kao lijekovi. Tradicionalni biljni lijekovi ne moraju imati znanstvene dokaze učinkovitosti u predloženim indikacijama, zahtjev registriranja tradicionalnih biljnih lijekova uključuje prvenstveno dokaze kakvoće i prihvatljive sigurnosti primjene. Ne postoje odobrene indikacije regulatornih tijela za sikavicu. Važno je da kliničari znaju za primjenu komplementarnih pripravaka u svojih bolesnika, uključujući sikavicu. Bolesnicima je potrebno pokazati razumijevanje za njihovu želju za komplementarnim liječenjem, no isto tako ih i educirati o potencijalnim koristima, rizicima i ograničenjima, osiguravajući da njihova primjena ne ugrozi potrebno liječenje dokazano učinkovitim lijekovima.

  
  

LITERATURA:

1. Rainone F. Milk Thistle. Am Fam Physician. 2005;72(7):1285-92.

2. EMA. Assessment report on Silybum marianum (L.) Gaertn., fructus, 5.6.2018. Dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-silybum-marianum-l-gaertn-fructus_en.pdf Pristupljeno 31.10.2023.

3. EMA. Guideline on the assessment of clinical safety and efficacy in the preparation of EU herbal monographs for wellestablished and traditional herbal medicinal products. https://www.ema.europa.eu/en/assessment-clinical-safety-efficacy-preparation-eu-herbal-monographs-well-established-traditional-herbal-medicinal-products-scientific-guideline Pristupljeno 31.10.2024.

4. National Cancer Institute. Milk Thistle- Health Professional Version. Dostupno na: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/milk-thistle-pdq Pristupljeno 23.10.2024.

5. NHS. Achufusi TGO, Pellegrini MV, Patel RK. Milk Thistle. Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541075/ Pristupljeno 23.10.2024.

6. Rambaldi A, Jacobs BP, Gluud C. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003620. DOI: 10.1002/14651858.CD003620.pub3. Pristupljeno 23.10.2024.

7. de Avelar CR, Pereira EM, de Farias Costa PR, de Jesus RP, de Oliveira LPM. Effect of silymarin on biochemical indicators in patients with liver disease: Systematic review with meta-analysis. World J Gastroenterol. 2017 Jul 21;23(27):5004-5017. doi: 10.3748/wjg.v23.i27.5004.

8. Mohtashaminia F, Amini MR, Sheikhhossein F, Djafarian K, Shab-Bidar S. Effects berberine-silymarin on liver enzymes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr ESPEN. 2022 Jun;49:181-186. doi: 10.1016/j.clnesp.2022.01.037.

9. Fried MW, Navarro VJ, Afdhal N, et al. Effect of Silymarin (Milk Thistle) on Liver Disease in Patients With Chronic Hepatitis C Unsuccessfully Treated With Interferon Therapy: A Randomized Controlled Trial.JAMA. 2012;308(3):274–282. doi:10.1001/jama.2012.8265

10. Saper RB. Overview of herbal medicine and dietary supplements. In:UpToDate, Elmore JG, Seres D (ed), Wolters Kluwer. Pristupljeno 23.10.2024.