U časopisu New England Journal of Medicine su 18.8.2022. objavljeni rezultati randomiziranog, dvostuko slijepog, placebom kontroliranog istraživanja metformina, ivermektina i fluvoksamina u prevenciji ozbiljnog oblika COVID-19 kod ambulantnih odraslih pacijenata, koje nije utvrdilo učinkovitost ovih lijekova u bolesnika s COVID-19.
U ispitivanje su uključeni ispitanici u dobi 30-85 godina s prekomjernom tjelesnom masom ili pretilošću (parametri za koje je poznato da predstavljaju rizik od teškog oblika COVID-19), unutar 3 dana od potvrđene dijagnoze SARS-CoV-2 infekcije i unutar 7 dana od pojave simptoma. Istraživanje je provedeno u 6 centara u SAD-u, a ispitanici su uključivani od 12 . mj. 2020. do 1. mj. 2022. godine. Primarna kompozitna krajnja točka istraživanja bila je teški oblik COVID-19 do 14. dana bolesti, definiran kao hipoksemija (saturacija kisika ≤93% na kućnom pulsnom oksimetru), posjet hitnoj službi, hospitalizacija ili smrtni ishod.
Ukupno je randomizirano 1431 pacijenata u 6 skupina prema 2 x 3 faktorijalnom dizajnu (metformin + fluvoksamin, metformin + ivermektin, metformin + placebo, ivekmektin + placebo, fluvoksamin + placebo, placebo + placebo). Lijekovi su dozirani na sljedeći način: metformin s neposrednim otpuštanjem uz titiranje doze tijekom 6 dana do maksimalno 1500 mg/dan tijekom 14 dana, ivermektin od 390 do 470 μg/kg/dan i fluvoksamin 2 x 50 mg/dan tijekom 14 dana.
U primarnu analizu uključeno je 1323 ispitanika. Srednja dob iznosila je 46 godina, a 56% ispitanika činile su žene, od kojih 6% trudnice. Među ispitanicima bilo je 52% cijepljenih.
Prilagođeni omjer izgleda (odds ratio, OR) za primarni događaj iznosio je 0.84 (95% CI, 0.66 to 1.09; P=0.19) za metformin, 1.05 (95% CI, 0.76 to 1.45; P=0.78) za ivermektin i 0.94 (95% CI, 0.66 to 1.36; P=0.75) za fluvoksamin.
U unaprijed određenoj sekundarnoj analizi prilagođeni OR za posjet hitnoj službi, hospitalizaciju ili smrtni ishod iznosio je 0.58 (95% CI, 0.35 to 0.94) za metformin, 1.39 (95% CI, 0.72 to 2.69) za ivermektin i 1.17 (95% CI, 0.57 to 2.40) za fluvoksamin. Prilagođeni OR za hospitalizaciju ili smrtni ishod iznosio je 0.47 (95% CI, 0.20 to 1.11) za metformin, 0.73 (95% CI, 0.19 to 2.77) za ivermektin i 1.11 (95% CI, 0.33 to 3.76) za fluvoksamin.
Autori zaključuju kako niti jedan od tri ispitivana lijeka nije spriječio nastanak hipoksemije, posjete hitnoj službi, hospitalizacije ili smrtnog ishoda povezanog s COVID-19 bolešću, što je bila primarna krajnja točka ispitivanja. Rezultate sekundarne analize (unaprijed određene) prema kojoj je metformin smanjio rizik od posjeta hitnoj službi, hospitalizacije i smrtnog ishoda treba uzeti sa zadrškom, odnosno to zahtijeva daljnja relevantna istraživanja.
Određeno ograničenje ovih rezultata predstavlja činjenica da su u istraživanje uključeni ispitanici s prekomjernom tjelesnom masom te se stoga rezultati možda ne mogu jednoznačno prenijeti i na pacijente s nižim rizikom za teški oblik bolesti.
U vrlo zanimljivom uvodniku koji je popratio rezultate ovog istraživanja, autori navode da je uključivanje u ovo ispitivanje započelo prije godinu i pol i da su u međuvremenu objavljene mnoge meta analize i studije koje su jasno pokazale nedjelotvornost ivermektina i fluvoksamina u sprječavanju teškog oblika bolesti i smrtnosti od COVID-19. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) također je izdala preporuke protiv primjene ovih lijekova. Što se metformina tiče, postoje određene epidemiološke studije koje ukazuju da primjena metformina prije hospitalizacije korelira s nižom smrtnošću. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja jer ove rezultate ne možemo smatrati jasnim dokazom u prilog djelotvornosti metformina.
Unatoč jasnim i čvrstima dokazima o nedjelotvornosti, mnogi liječnici i dalje primjenjuju takve nedjelotvorne lijekove kod oboljelih od COVID-a i autori se s pravom pitaju:“ Koliko je dokaza o nedjelotvornosti uopće potrebno da bi se ovi lijekovi prestali primjenjivati ?“. Kada je dosta? Autori uvodnika također naglašavaju kako primjena lijekova nedokazane djelotvornosti nipošto ne predstavlja niti neutralnu, niti neškodljivu terapijsku opciju (na način „pa ne može škoditi, idemo pokušati“). Isto tako, citiraju Američki odbor za internu medicinu koji je o širenju netočnih informacija po društvenim mrežama od strane nekih liječnika i zagovaranju nedovoljno dokazanih terapijskih opcija zaključio: “Ne postoje uvijek točni odgovori, ali su neki odgovori evidentno netočni.“
Više pročitajte u sljedećem broju Pharmaca. Literatura:
Bramante CT et al for the COVID-OUT Trial Team. Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19. N Engl J Med 2022; 387:599-610.
Karim S, Devnarain N. Time to Stop Using Ineffective Covid-19 Drugs. N Engl J Med 2022; 387:654-655.
Baron RJ, Ejnes YD. Physicians spreading misinformation on social media — do right and wrong answers still exist in medicine? N Engl J Med 2022; 387: 1-3.
Comments