Uvod
Odobrena cjepiva za profilaksu COVID-19 donijela su nadu svima, a posebno ugroženim skupinama bolesnika koje imaju povišen rizik za teški oblik bolesti i smrt od COVID-19. Ovoj skupini bolesnika pripadaju i bolesnici sa zloćudnim bolestima.
Morbiditet i mortalitet povezan s COVID-19 u bolesnika sa solidnim tumorima je visok; oko 35% bolesnika razvija teški oblik bolesti a smrtnost iznosi od 20% do 30% (1). Težina bolesti i smrtnost od COVID-19 uglavnom su posljedica komorbiditeta bolesnika, s malim utjecajem vrste terapije u liječenju maligne bolesti uz izuzetak citotoksične kemoterapije. Dodatno, istraživanja bilježe privremeni ili trajni prekid sistemske onkološke terapije u oko 40% bolesnika nakon dijagnoze COVID-19 (1).
Većina kliničkih ispitivanja cjepiva protiv COVID-19 isključila je bolesnike s aktivnom malignom bolešću te je znanje o sigurnosti, podnošljivosti i učinkovitosti ovih cjepiva u bolesnika sa zloćudnim bolestima vrlo ograničeno. Poznato je da imunokompromitirani bolesnici imaju duži virusni klirens zbog kasnog i oslabljenog humoralnog imuniteta. Dodatno, veći je rizik da imunokompromitirani bolesnici duže ostanu zarazni te sposobni širiti SARS-CoV-2 kroz duže razdoblje (čak dva mjeseca ili više) (2). Kako je odgovor imunološkog sustava (humoralni i stanični) na infekciju virusom SARS-COV-2 u bolesnika sa zloćudnom bolešću oslabljen, postavlja se pitanje učinkovitosti cijepljenja. U bolesnika koji se liječe imunoterapijom, postoji zabrinutost da bi cijepljenje moglo dodatno povećati aktivnost imunološkog sustava i povećati rizik za imunološke nuspojave.
Dostupna cjepiva u Hrvatskoj
U Hrvatskoj su trenutačno dostupna dva mRNA cjepiva; mRNA cjepiva uključuju BNT162b2 (Comirnaty) proizvođača Pfizer/BioNTech i mRNA-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna®) proizvođača Moderne (3), (4). Radi se o cjepivima na bazi nukleinskih kiselina koja se temelje na uporabi mRNA koja sadrži informaciju za proizvodnju antigena- proteina šiljka u formi genetičkog materijala. Učinkovitost ovih cjepiva je oko 95% (4, 5).
U Hrvatskoj je dostupno i vektorsko cjepivo Vaxzevria proizvođača AstraZeneca koje sadrži nereplicirajući adenovirus čimpanze AZD1222 koji nosi kod za protein šiljka SARS-CoV-2. Učinkovitost ovog cjepiva je oko 63% (6). Iako ne postoje specifični podaci o primjeni vektorskih cjepiva u onkoloških bolesnika, s obzirom da su adenovirusi (vektori) nereplicirajući, smatra se da nisu kontraindicirani u ovoj populaciji bolesnika.
Cijepljenje protiv COVID-19 i modalitet onkološke terapije
Bolesnici na imunosupresivnoj terapiji (kemoterapija, radioterapija)
Iako se može očekivati da imunosupresivni lijekovi mogu smanjiti učinkovitost cjepiva i trajanje imunološkog odgovora na cjepivo, trenutačno je malo dostupnih podataka o sigurnosti i učinkovitosti cjepiva protiv SARS-CoV-2 u bolesnika na imunosupresivnoj terapiji.
Prema službenim preporukama ESMO-a, svim onkološkim bolesnicima koji se liječe kemoterapijom ili radioterapijom preporučuje se cijepljenje protiv COVID-19, uz uvažavanje uobičajenih kontraindikacija (ozbiljna alergijska reakcija na 1.dozu cjepiva ili komponente cijepiva) (3).
Bolesnici na terapiji inhibitorima imunološke kontrolne točke
Za razliku od citotoksične terapije, inhibitori imunološke kontrolne točke, anti-CTLA-4 i PD-1 / PDL1 zbog svog farmakološkog učinka ne suprimiraju nego aktiviraju imunološki sustav (T-stanicama posredovanu imunost), a povećanje endogene imunološke aktivnosti može dovesti do imunoloških nuspojava (9). Stoga postoji zabrinutost da bi cijepljenje protiv COVID-19 moglo dodatno povećati aktivnost imunološkog sustava i povećati rizik za imunološke nuspojave.
Ograničeni podatci o sigurnosti cjepiva općenito u bolesnika koji se liječe imunoterapijom izazivaju nedoumice kod kliničara. Novi podaci iz kliničkih ispitivanja sugeriraju da cijepljenje protiv gripe ne povećava rizik za imunološke nuspojava u bolesnika koji se liječe imunoterapijom (10).
Prema preporukama ESMO i Društva za imunoterapiju malignih bolesti (SITC, od engl. Society for Immunotherapy of Cancer) svim bolesnicima na imunoterapiji prepručuje se cijepljenje protiv COVID-19 (3, 11). Unatoč nedostatku specifičnih podataka, smatra se da se sva odobrena i dostupna cjepiva protiv SARS-COV-2 mogu primijeniti u ovih bolesnika.
Stručne udruge i organizacije pozivaju zdravstvene djelatnike, proizvođače, regulatore i znanstvnu zajednicu da što brže prikupi i izvijesti o novim podacima o sigurnosti i učinkovitosti cjepiva protiv COVID-19 u bolesnika na imunoterapiji.
Ciljana terapija
Ciljana terapija uključuje inhibitore tirozin kinaze (npr. erlotinib, sunitinib, imatinib) te monoklonska protutijela (npr. trastuzumab). Oni ne uzorkuju direktnu imunosupresiju no mogu imati inhibitorni učinak na humoralnu i staničnu imunost. No, istraživanja s cijepljenjem bolesnika na ovim terapijama cjepivom protiv gripe sugeriraju da je seroprotekcija komparabilna onoj u zdravih osoba. Stoga se očekuje da bi ovi bolesnici mogli generirati protektivni odgovor imunološkog sustava i nakon cijepljenja protiv COVID-19 (12).
Terapija koja uzrokuje depleciju limfocita ili plazma stanica
Ova terapija uključuje anti-CD 10, anti-CD20, i anti-CD38 protutijela u liječenju hematoloških bolesti te CD-19 CAR-T terapiju. S obzirom da se za vrijeme deplecije B stanica može očekivati neadekvatna serokonverzija te na temelju iskustva s drugim cjepivima, većina smjernica preporučuje cijepljenje protiv COVID-19 oko 3-6 mjeseci nakon terapije koja uzrokuje depleciju plazma stanica, transplantacije koštane srži ili stanične terapije (3, 12).
Kada cijepiti?
S obzirom da koristi cijepljenja uvelike nadmašuju potencijalne rizike, općenita je preporuka većine stručnih društava i organizacija onkološke bolesnike cijepiti što prije, bez obzira na modalitet onkološke terapije (13), uz izuzetak terapija koje uzrokuju limfodepleciju ili su visoko imunosupresivne gdje se može razmotriti razdoblje počeka prije cijepljenja kako je gore navedeno.
Idealno bi bilo cijepiti bolesnika prije početka sistemske terapije. Ako je ona već započela, razumno je cijepiti i tijekom terapije. Podaci iz studije provedene s ciljem određivanja idealnog razdoblja za cijepljenje bolesnika sa solidnim tumorima protiv gripe tijekom 3-tjednih ciklusa kemoterapije, sugeriraju da je humoralni odgovor na cjepivo sličan u bolesnika koji su cijepljeni s početkom kemoterapijskog ciklusa (1. dan) i bolesnika cijepljenih tijekom citopeničnog razdoblja kemoterapijskog ciklusa (11. dan) (14). S obzirom da su istraživanja pokazala da cijepljenje zdravstvenog osoblja može smanjiti nozokomijalni prijenos gripe, preporuka je cijepiti i zdravstveno osoblje, posebno što jedan dio imunosuprimiranih bolesnika neće razviti adekvatan imuni odgovor na cjepivo (15).
Ako je moguće, preporučuje se cijepljenje najmanje 10 dana prije početka kemoterapije (3). U bolesnika koji su već započeli kemoterapiju, cijepljenje se može provesti tijekom kemoterapije, izbjegavajući razdoblja aplazije koštane srži. Ako se uskoro planira period pauze između ciklusa kemoterapije, može se razmotriti da se cijepljenje odgodi za nekoliko dana te provede tijekom razdoblja pauze. Smatra se da bi serološko praćenje nakon cijepljenja moglo biti korisno.
U bolesnika na imunoterapiji, čini se razumnim odgoditi cijepljenje dok traje liječenje akutne i ozbiljne autoimune nuspojave imunosupresivnim lijekovima. Unatoč ograničenim podacima, smatra se da bi bolesnici na imunosupresivnoj terapiji zbog liječenja autoimunih nuspojava (npr. kortikosteroidi, blokatori TNF) mogli imati slabiji imunološki odgovor na cijepivo i/ili zahtijevati dodatno cijepljenje (11).
Zaključak
S obzirom na visok morbiditet i mortalitet onkoloških bolesnika s COVID-19, koristi cijepljenja vjerojatno nadmašuju potencijalne rizike od nuspojava povezanih s cjepivima.
Bolesnici sa zloćudnom bolešću su prioritentna skupina za cijepljenje protiv COVID-19, a poželjno bi bilo cijepljenje učiniti prije početka liječenja.
Bolesnici se mogu cijepiti mRNA cjepivima ili ne-replicirajućim vektorskim cjepivima.
Više o ovoj temi pročitajte u sljedećem broju Pharmaca 2-2021 u članku dr. Martine Mladinović.
LITERATURA: 1. Lièvre A, i sur. Eur J Cancer 2020; 141: 62-81. 2. Aydillo T, i sur. N Engl J Med 2020; 383: 2586-88. 3. ESMO. ESMO statement for vaccination against COVID-19 in patients with cancer. COVID-19 vaccination (esmo.org) Pristup 16.04.2021. 4. Sažetak opisa svojstava lijeka Comirnaty, Pfizer/BioNTech, 21.12.2020. 5. Sažetak opisa svojstava lijeka COVID-19 Moderna Vaccine, Moderna, 06.01.2021. 6. Sažetak opisa svojstava lijeka Vaxzevria, AstraZeneca, 29.01.2021. 7. Solodky ML, i sur. Ann Oncol 2020; 31: 1087-88. 8. Hak E, i sur. Arch Intern Med 2005; 165(3): 274-80. 9. Magee DE, i sur. Ann Oncol 2020; 31(1): 50-60. 10. Bersanelli M, i sur. Crit Rev Oncol Hematol 2019; 139: 87-90. 11. SITC. SITC Stetement on SARS-CoV-2 Vaccination and Cancer Immunotherapy. SITC Statement on SARS-CoV-2 Vaccination and Cancer Immunotherapy - Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) (sitcancer.org) Pristup 16.04.2021. 12. Hwang JK, i sur. J Hematol Oncol 2021; 14: 38. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01046-w 13. Desai A, i sur. Nat Rev Clin Oncol 2021; 15:1–7. 14. Keam B, i sur. Cancer 2017; 123, 841–48. 15. Frenzel E, i sur. Am J Infect Control 2016; 44: 1016-21.
Comments