Predstavlja li lekanemab (Leqembi) revoluciju u liječenju Alzheimerove bolesti?

Alzheimerova bolest je teška progresivna bolest mozga koja nepovratno uništava sjećanja, mogućnost razmišljanja te samostalnog života. Iako uzroci nisu točno poznati, bolest karakteriziraju određene promjene u mozgu što uključuje odlaganje beta-amiloida koji djeluje toksično i dovodi do gubitka neurona i njihovih veza. U patogenezu bolesti je uključen i modificirani protein tau. Iako postoje liječenja koja mogu ublažiti ili usporiti neke simptome bolesti, trenutno ne postoji mogućnost izliječenja te bolest neizbježno napreduje u svih bolesnika.

Čimbenici rizika uključuju stariju dob, genetske čimbenike rizika te stečene čimbenike rizika poput hipertenzije, dislipidemije, šećerne bolesti, pušenja, pretilosti i ateroskleroze.

Monoklonska protutijela u liječenju Alzheimerove bolesti

U siječnju 2023. godine je Američka uprava za lijekove odobrila po ubrzanom postupku lijek Leqembi (lekanemab) za liječenje bolesnika sa blagim do srednje teškim kognitivnim poremćajem i demencijom povezanom s Alzheimerovom bolešću, a na temelju dostupnih podataka iz kliničkih studija. Radi se o monoklonskom protutijelu koje je usmjereno protiv beta-amiloida, s pretpostavkom da će smanjivanje odlaganja beta-amiloida poboljšati simptome bolesti.

Važno je napomenuti da je u Sjedinjenim Američkim Državama 2021. godine već odobreno monoklonsko protutijelo protiv beta-amiloida naziva adakanumab (Aduhelm) na temelju pozitivnih rezultata jednog od dva klinička ispitivanja faze 3 (studija EMERGE: pozitivna te studija ENGAGE: negativna s obzirom na primarni ishod). Lijek je odobren po ubrzanom postupku, a sam tijek odobrenja bio je kontroverzan s obzirom da je stručno povjerenstvo Američke uprave za lijekove prethodno glasalo protiv odobrenja lijeka, temeljeno na činjenici da samo smanjivanje odlaganja beta-amiloida u mozgu još nije sa sigurnošću povezano sa kliničkim koristima za bolesnike. S obzirom da od 2003.godine nije bilo novih lijekova u liječenju ove bolesti, jasna su bila pozitvna očekivanja liječnika i bolesnika, no nasuprot tome su ostala nerazjašnjena pitanja vezana uz klinička ispitivanja adukanumaba, rizik ozbiljnih nuspojava te potreba za hospitalnom terapijom i praćenje bolesnika. S obzirom na navedeno, unatoč odobrenju se adukanumab rutinski ne preporučuje u bolesnika s Alzheimerovom bolešću u Sjedinjenim Američkim Državama. Europska agencija za lijekove zbog gore navedenih nejasnoća nije odobrila lijek adukanumab (nakon preliminarnog negativnog mišljenja je proizvođač povukao zahtjev za odobrenjem).

Rezultati kliničkih studija s lekanemabom

I lijek Leqembi (lekanemab) je odobren po ubzanom postupku od Američke uprave za lijekove u siječnju ove godine, na temelju dostupnih podataka iz kliničkih studija, a proizvođač je zahtjev za odobrenjem uputio i Europskoj agenciji za lijekove. Dostupni su rezultati 2 studije s lekanemabom: studija faze 2b i faze 3 (CLARITY-AD), koje su istraživale učinkovitost i sigurnost lekanemaba u bolesnika sa blagim do srednje teškim oblikom Alzheimerove bolesti. Rezultati prve studije faze 2b koja je uključila 854 bolesnika sa blagim kognitivnim oštećenjem ili blagom demencijom uslijed Alzheimerove bolesti te dokazom beta-amiloida u mozgu, nisu bili pozitivni za primarni ishod koji je bio kliničko poboljšanje nakon 12 mjeseci terapije mjereno ljestvicom ADCOMS (Alzheimer's Disease Composite Score), razvijenom za praćenje napredovanja bolesti i mjerenje učinka liječenja u bolesnika s blažim oblikom bolesti. Kao sekundarni ishod, zabilježena je redukcija beta-amiloida u mozgu. S amiloidom povezane abnormalnosti na slikovnomprikazu mozga (ARIA; Amyloid-Related Imaging Abnormalities) zabilježene su u oko 10% bolesnika.

Druga studija je dvostruko slijepa multicentrična studija faze 3 naziva CLARITY-AD. Ova je studija uključila 1795 bolesnika koji su u omjeru 1:1 dobivali intravenski lekanemab (10 mg/kg svaka 2 tjedna intravenski) ili placebo. Primarni ishod bio je promjena bodova na ljestvici CDR-SB (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes). Sekundarni ishodi uključili su druge ocjenske ljestvice te promjenu u amiloidskim depozitima na PET-u. Rezultati su pokazali da je nakon 18 mjeseci terapije u bolesnika na lekanemabu došlo do statistički značajne redukcije kognitivnog oštećenja na ljestvici CDR-SB u odnosu na placebo: razlika je iznosila 27%. Važno je znati da ljestvica CDR-SB ima raspon od 0-18 bodova (više bodova označava veće oštećenje), a početna vrijednost na ljestvicibila je oko 3.2 boda za obje grupe bolesnika u studiji (lekanemab i placebo). Srednja promjena nakon 18 mjeseci bila je 1.21 boda za bolesnike koji su dobivali lekanemab i 1.66 za bolesnike na placebu sa razlikom od - 0.45 boda. To je statistički značajan rezultat, no ostaje pitanje koliko je navedeno klinički značajno za bolesnike uzimajući u obzir karakteristike lijeka i mogućnost ozbiljnih nuspojava. Za usporedbu, razlika u CDR-SB skali je u studiji s adukanumabom EMERGE bila -0.39 za adukanumab u odnosu na placebo: razlika je iznosila 22%. Istraživanja sugeriraju da bi minimalno klinički značajan rezultat na CDR-SB skali treba biti 0.98 za osobe s blagim kognitivnim oštećenjem te 1.63 za osobe s blagom Alzheimerovom bolešću. Nuspojave lekanemaba u CLARITY-AD studiji su uključivale glavobolju, padove, infuzijske reakcije u 26.4% bolesnika,s amiloidom povezane abnormalnosti na slikovnom prikazumozga u vidu edema ili efuzija u 12.6% bolesnika (simptomatski edem mozga u 2.8% i simptomatska efuzija/krvarenje u 1.4% bolesnika).

Zaključak

S obzirom relativo skroman učinak i nedostatak podataka o dugoročnoj koristi i sigurnosti lekanemaba, tek će buduća istraživanja pokazati radi li se o lijeku koji predstavlja doista značajan napredak u liječenju Alzheimerove bolesti.

Nove terapije u liječenju Alzheimerove bolesti su neosporno potrebne i istraživanja novih lijekova su ohrabrujuća, no nekritičko oduševljanje dovesti će do pojave lažnih nada u bolesnika, razočarenja i kontroverzi. Treba sagledati sve dostupne dokaze kako bismo mogli informirano zaključiti koje koristi možemo očekivati od novih terapija, ali i koje rizike oni nose.

S obzirom da kurativne terapije Alzheimerove bolesti nisu dostupne, potrebno je bolesnicima pojasniti koliko je važno dobro kontrolirati stečene čimbenike rizika za Alzheimerovu bolest, poput hipertenzije, dislipidemije, cerebrovaskularne bolesti, periferne i kardiovaskularne ateroskleroze, tip 2 šećerne bolesti, pretilosti te održavati zdrav i aktivan stil života.

Literatura:

1. van Dyck CH, i sur. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29.

2. The Lancet. Lecanemab for Alzheimer's disease: tempering hype and hope. Lancet. 2022 Dec 3;400(10367):1899. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02480-1.

3. FDA. Aducanumab (marketed as Aduhelm) Information. https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/aducanumab-marketed-aduhelm-informationPristupljeno 14.6.2023.

4. Schneider L. A resurrection of aducanumab for Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):111-112. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30480-6.

5. EMA. Aduhelm: Withdrawal of the marketing authorisation application. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/withdrawn-applications/aduhelm Pristupljeno 14.6.2023.

6. EPR. Eisai submits MAA for lecanemab in Europe. https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/178399/eisai-submits-maa-for-lecanemab-in-europe/Pristupljeno 14.6.2023.

7. Budd Haeberlein S, i sur. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi: 10.14283/jpad.2022.30.