Na mrežnim stranicama Europske agencije za lijekove može se naći nacrt Smjernica za evaluaciju onkoloških lijekova. Svrha Smjernica je pružiti savjet o provođenju svih stadija u kliničkom razvoju onkoloških lijekova i odnosi se na farmakokinetiku, biološke biljege, eksploratorne studije (faza 2), konfirmacijske studije (faza 3), studije za specifične situacije (npr. "basket" studija lijeka kod različitih sijela maligne bolesti), a daju i smjernice o praćenju sigurnosti lijeka u razvoju.
Kliničke studije novih lijekova prije odobrenja za stavljanje lijeka u promet moraju demonstrirati kliničku korist lijeka u ciljanoj populaciji. Klinički razvoj lijeka uobičajeno prati određene korake u kliničkim istraživanjima: nakon studija sigurnosti i farmakokinetike te utvrđivanja preporučene doze i načina primjene, sigurnost i učinkovitost se utvrđuju u eksploratornim studijama nakon čega se konačno klinička korist potvrđuje u randomiziranim dvostruko (ili trostruko) slijepim kliničkim studijama koje lijek u istraživanju uspoređuju s konvencionalnom standardnom terapijom.
No, veliki napredak u razvoju onkoloških lijekova pratile su i prilagodbe dizajna kliničkih studija u onkologiji s ciljem što ranijeg odobrenja obećavajućih terapija i njihove dostupnosti bolesnicima. Na primjer, najčešći argument za izbor surogatnih primarnih ishoda u onkološkim kliničkim ispitivanjima u odnosu na zlatni standard koji je ukupno preživljenje, bio je da je teško provesti randomizirano kliničko ispitivanje koristeći preživljenje u ispitivanjima lijekova za onkološke bolesti rijetkih molekularnih podtipova te se primarna evaluacija učinkovitosti pa i odobrenje za neke onkološke lijekove u rijetkim onkološkim indikacijama tako temeljila samo na tumorskom odgovoru (engl. overal response rate; ORR). Važno je napomenuti da se svaki surogatni ishod treba posebno validirati za svaku onkološku indikaciju da bi se potvrdila njegova povezanost s klinički relevantnim ishodima.
Ovo je aktualna tema zadnjih godina te je bilo puno različitih mišljenja tijekom javne rasprave o ovoj Smjernici EMA-e. Dio znanstvene zajednice izrazio je zabrinutost i potrebu za neodustajanjem od osnovnog principa Dobre kliničke prakse, a taj je da je za utvrđivanje sigurnosti i učinkovitosti lijeka (pa i onkološkog) od presudne važnosti zahtjev za randomiziranim dvostruko-slijepim ispitivanjima. Dodatno, idealno bi bilo da prije odobrenja za stavljanje lijeka u promet EMA zahtijeva dva klinička ispitivanja kojim bi se potvrdili pozitivni rezultati inicijalnih eksploratornih studija.
Također je važno inzistirati na adekvatnom odabiru primarnog ishoda kliničkog ispitivanja koji treba biti robustan i relevantan za bolesnike i kliničku praksu; takvi ishodu su ukupno preživljenje ili izlječenje. Surogatne ishode treba izbjegavati, posebno vrijeme do pogoršanja bolesti (ponekada pogrešno nazivano vrijeme preživljenja bez progresije bolesti, engl. progression-free survival). U značajnom broju slučajeva, takvi surogatni ishodi nemaju jasno potvrđenu povezanost s kliničkom korisnošću za bolesnika, odnosno gore navedenim robustnim i klinički značajnim ishodima.
Novosti u dizajniranju onkoloških kliničkih studija nose i neke nedoumice. Na primjer, važno je znati da je rezultate "basket" kliničkih ispitivanja, koja su dobila na popularnosti u istraživanju ciljanih terapija u različitim onkološkim indikacijama, teško interpretirati zbog uključivanja ispitanika s različitim stadijem i prognozom maligne bolesti. Novi načini dizajniranja kliničkih studija, poput navedenog, ne smiju postati načinom zaobilaženja rigoroznih dvostruko- slijepih randomiziranih kliničkih ispitivanja.
Zaključno, javne rasprave i prilagodbe stručnih smjernica za ispitivanje onkoloških terapija važne su i potrebne, s ciljem odobravanja sigurnih i učinkovitih onkoloških lijekova uz zadovoljavanje osnovnih principa provedbe dobro dizajniranih kliničkih ispitivanja. Prevladavajući pristup regulatornih agencija danas je uvjetno odobrenje onkološkog lijeka na temelju pozitivnih rezultata eksploratornih studija (studija 2. faze) uz uvjet naknadnog provođenja konfirmatornog ispitivanja (studija 3. faze). To je posebno često kod ispitivanja novih lijekova u onkološkim bolestima za koje ne postoji adekvatna terapija.
Literatura:
1. Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products, 16.11.2020. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-evaluation-anticancer-medicinal-products-man-revision-6_en.pdf Pristupljeno 9.3.2022.
2. Prescrire's response to the Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products, 12.02.2021.
3. Minami H, Kiyota N, Kimbara S, i sur. Guidelines for clinical evaluation of anti-cancer drugs. Cancer Sci. 2021 Jul;112(7):2563-2577. doi: 10.1111/cas.14967.
Comments