Alzheimerova bolest najčešća je neurodegenerativna bolest povezana sa starenjem, koja pogađa više od 50 milijuna ljudi širom svijeta, ali trenutno ne postoje značajne terapijske mogućnosti. Etiologija bolesti je još uvijek nejasna, a razvoj novih lijekova i klinička ispitivanja imaju visoku stopu neuspjeha.
Lekanemab i druga monoklonska protutijela usmjerena na amiloid u liječenju Alzheimerove bolesti potaknula su mnogo rasprava o mogućnosti da se po prvi put uspori bolest koja je progresivna, životno ograničavajuća, složena i uznemirujuća za bolesnika i njegovu okolinu.
Unatoč dokazanoj učinkovitosti u smanjenju količine amiloida u mozgu, rezultati kliničkih ispitivanja monoklonskih protutijela usmjerenih amiloidu za sada su razočaravajući.
Navedeno se dovodi u vezu s neprikladnim odabirom bolesnika u ispitivanjima, kašnjenju terapijske intervencije, neosjetljivim mjerama učinkovitosti te poteškoćama u odabiru cilja djelovanja (npr. topljivi, monomerni, dimerni, oligomerni, ili fibrilarni amiloid-β).
Kontinuitet Alzheimerove bolesti se proteže tijekom razdoblja od 15-25 godina, u kojem patologija Alzheimerove bolesti može biti prisutna bez ikakvih simptoma, kroz fazu blagih kognitivnih oštećenja do faze očite demencije. Prema rezultatima kliničkih ispitivanja, lekanemab u prosjeku usporava napredovanje od blage do umjerene Alzheimerove bolesti za 4 do 6 mjeseci, ali je ovaj učinak istodobno praćen povećanim rizikom za ozbiljne nuspojave.
Lekanemab
Lekanemab je IgG1 monoklonsko protutijelo koje je usmjereno protiv agregiranih topivih (protofibrila) i netopivih oblika amiloida-beta (Aβ), koji je odgovoran za nastanak plakova u mozgu osoba s Alzheimerovom bolešću. Vezanjem za amiloid beta, lijek smanjuje amiloidne plakove u mozgu što moguće dovodi do usporavanja progresija bolesti.
Glavni rezultati dolaze iz kliničke studije na 1795 bolesnika s ranom Alzheimerovom bolesti koji su imali utvrđene amiloidne plakove u mozgu te simptome blagog kognitivnog oštećenja ili blage demencije. Bolesnici su primali lijek kroz 18 mjeseci, a lijek se uspoređivao s placebom. Ocjena učinka se temeljila na CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes) ocjenskoj ljestvici prema kojoj se ocjena u skupini na lijeku povećala za 1,21 u odnosu na 1,66 koja je zabilježena u skupini na placebu (komentar uredništva: ostaje upitno koliko je klinički značajna razlika od -0.45 boda). Zaključno, lekanemab je za otprilike 4-6 mjeseci usporio napredovanje bolesti u odnosu na placebo. Najčešće nuspojave su bile reakcije povezane s infuzijom (u obliku povišenja tjelesne temperature i simptoma nalik influenci), glavobolje i ARIA (Amyloid Related Imaging Abnormalities) što podrazumijeva pojavu slikovnih abnormalnosti povezanih s amiloidom koje se vide na snimkama mozga. Iako se ARIA bilježila u većine bolesnika samo na snimkama mozga bez simptomatologije (u oko 12% bolesnika), u manjeg broja došlo je do razvoja ozbiljnih simptoma kao što su edem mozga (ARIA-E, 2.8%) i krvarenje u mozak (ARIA-H, 1.4%).
Važno je napomenuti da rezultati prve studije faze 2b koja je uključila 854 bolesnika sa blagim kognitivnim oštećenjem ili blagom demencijom uslijed Alzheimerove bolesti te dokazom beta-amiloida u mozgu, nisu bili pozitivni za primarni ishod koji je bio kliničko poboljšanje nakon 12 mjeseci terapije mjereno ljestvicom ADCOMS (Alzheimer's Disease Composite Score), razvijenom za praćenje napredovanja bolesti i mjerenje učinka liječenja u bolesnika s blažim oblikom bolesti. Kao sekundarni ishod, zabilježena je redukcija beta-amiloida u mozgu. S amiloidom povezane abnormalnosti na slikovnomprikazu mozga (ARIA; Amyloid-Related Imaging Abnormalities) zabilježene su u oko 10% bolesnika.
Lijek se primjenjuje kao intravenska infuzija svaka dva tjedna u dozi od 10 mg/kg tjelesne mase, a svaka infuzija traje otprilike 1 sat.
S obzirom na to da je u kliničkom istraživanju primjena bila kroz 18 mjeseci, nema podataka o dugoročnom učinku.
Znanstvenici koji se bave Alzheimerovom bolesti su pozdravili rezultate ispitivanja kao povijesne jer niti jedan prethodni lijek nije uvjerljivo pokazao da se temeljni mehanizam bolesti može usporiti.
Što kažu europska regulatorna tijela?
Europska agencija za lijekove je 25.07.2024. uskratila odobrenje lekanemaba uz obrazloženje da se radi o lijeku čiji učinak nije u ravnoteži s rizikom od ozbiljnih nuspojava. Najčešća nuspojava koja je zabrinula ocjenjivače EMA-e je pojava slikovnih abnormalnosti povezanih s amiloidom (ARIA). Ozbiljnost ove nuspojave, prema ocjenjivačima, zahtijeva posebno razmatranje u kontekstu (pre)malog učinka. Osim toga, Povjerstvo za humane lijekove (CHMP, od engl. Committee for Medicinal Products Human Use) Europske agencije za lijekove bilo je zabrinuto zbog činjenice da je rizik od ARIA izraženiji kod osoba koje imaju određeni oblik gena za protein apolipoprotein E (ApoE4). Rizik je najveći kod osoba s dvije kopije ApoE4 gena, za koje se zna da su pod rizikom od razvoja Alzheimerove bolesti, te bi stoga vjerojatno postale kandidati za liječenje lekanemabom.
Lekanemab je 22.8.2024. odobren u Velikoj Britaniji od strane MHRA (The Medcines and Healthcare products Regulatory Agency) za primjenu u ranim stadijima Alzheimerove bolesti, nakon, kao što je navedeno u obrazloženju, temeljitog pregleda dobrobiti i rizika. Lijek je prvi lijek za Alzheimerovu bolest odobren za primjenu u Velikoj Britaniji koji pokazuje dokaze učinkovitosti u usporavanju napredovanja bolesti. Kao i kod svakog novog lijeka, odluka je donesena uz stručno znanstveno savjetovanje Povjerenstva za humane lijekove (engl. Commission on Human Medicines, CHM), neovisnog vladinog savjetodavnog tijela o koristi i riziku lekanemaba. Lijek je odobren s velikim očekivanjima kao prvi novi lijek za Alzheimerovu bolest u posljednjih 20 godina.
No, NICE (National Institute for Health and Care Excellence) je 22.8.2024. objavio nacrt smjernica za javno savjetovanje, u kojima se ne preporučuje primjena lekanemaba u okviru NHS-a jer ne predstavlja troškovno učinkovitu upotrebu ograničenih sredstava NHS-a. Neovisni odbor NICE-a pregledao je dostupne dokaze iz kliničkih ispitivanja, podatke iz stvarnog svijeta te saslušao predstavnike bolesnika i njihove njegovatelje. U nacrtu smjernica, NICE navodi da postoje značajni troškovi liječenja, uključujući dvotjedne infuzije u bolničkim uvjetima i intezivno praćenje nuspojava koje se u usporedbi s relativnom malim dobrobitima ne može smatrati posebnom vrijednosti za porezne obveznike. Konačno mišljenje NICE-a očekuje se krajem godine.
Proizvođač lekanemaba (Eisai Co, Ltd) navodi cijenu za godišnje liječenje od 26 500 $.
Zaključak
Lekanemab nudi skroman učinak, a podaci o dugoročnoj sigurnosti nedostaju te će buduća istraživanja tek pokazati njegovo mjesto (kao i drugih monoklonskih protutijela usmjerenih na amiloid) u terapiji Alzheimerove bolesti.
Potrebno je imati na umu da je za potencijalnu širu primjenu ovih lijekova potrebna dobro organizirana radiološka infrastruktura, zbog potrebe utvrđivanja kriterija za liječenje (PET CT) te praćenja na pojavnost ARIA (magnetska rezonanca). Radi se o intenzivnom postupku liječenja za bolesnike koji uključuje posjet bolnici svaka dva tjedna, uz potrebu za stručnim osobljem koje će ih pratiti zbog mogućih ozbiljnih nuspojava.
Nove terapije u liječenju Alzheimerove bolesti svakako su potrebne te su nova istraživanja ohrabrujuća. No, važan je kritički pristup i razmatranje svih dostupnih dokaza za ocjenu omjera koristi i rizika novih terapija, a u obzir treba uzeti i troškove terapije.
Kako kurativne terapije za Alzheimerovu bolesti nisu dostupne, potrebno je aktivno promovirati dobru kontrolu čimbenika rizika poput hipertenzije, dislipidemije i drugih, te naglasiti važnost zdravih navika i aktivnog stila života.
Literatura:
1. Van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, i sur. Lecanemab n Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2023;388:9-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948
2. The Lancet. Lecanemab for Alzheimer's disease: tempering hype and hope. Lancet. 2022 Dec 3;400(10367):1899. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02480-1.
5. Predstavlja li lekanemab (Leqembi) revoluciju u liječenju Alzheimerove bolesti? https://www.e-pharmaca.com/post/predstavlja-li-lekanemab-leqembi-revoluciju-u-lije%C4%8Denju-alzheimerove-bolesti Pristupljeno 1.9.2024.
6. EMA. Refusal of the marketing authorisation for Leqembi (lecanemab). https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/questions-answers-refusal-marketing-authorisation-leqembi-lecanemab_en.pdf Pristupljeno 1.9.2024.
7. Jeremic D, Jiménez-Díaz L, Navarro-López JD. Past, present and future of therapeutic strategies against amyloid-β peptides in Alzheimer's disease: a systematic review. Ageing Res Rev. 2021;72:101496.
Comments