Svjetski i lokalni mediji s ushićenjem su prenijeli vijest da je britanska regulatorna agencija MHRA (od engl. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) 4. studenog 2021. odobrila molnupiravir pod imenom Lagevrio, prvi peroralni lijek protiv COVID-19 razvijen u suradnji farmaceutskih tvrtki MSD (Merck) i Ridgeback Biotherapeutics, o čemu smo i mi obavijestili na našem blogu. Prema rezultatima interim analize kliničkog ispitivanja faze 3 koje je uključilo COVID-19 pozitivne osobe s blagim do srednje teškim oblikom bolest i bar jednim rizičnim čimbenikom za teški oblik bolesti, molnupiravir je prepolovio rizik za hospitalizaciju ili smrt u odnosu na placebo. Objavljeno je i da je postupnu ocjenu molnupiravira započela i Europska agencija za lijekove 25.10.2021.
Samo dan nakon ove objave, farmaceutska tvrtka Pfizer objavila je rezultate interim analize randomiziranog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 2/3 svojeg kandidata: kombinacije novog peroralnog inhibitora proteaze (PF- 07321332) u kombinaciji s ritonavirom (Paxlovid), koji sugeriraju i veću učinkovitost u odnosu na MSD-jev molnupiravir.
U nastavku ćemo na temelju dostupnih podataka usporediti ova dva lijeka i procijeniti
Kako molnupiravir i PF-07321332 /ritonavir djeluju na SARS-CoV-2?
Molnupiravir je nukleozidni analog koji se sjedinjuje u RNK lance SARS-CoV-2 kao citidin ili uridin te mijenja njihovo obličje. Na taj način uzrokuje mutacije koji se nakupljaju onemogućavajući učinkovito umnažanje virusa pričem dovode do propadanja virusne populacije. Ovaj način djelovanja zove se i letalna mutageneza. Dodatno, s obzirom da se mutacije gomilaju nasumično, virusima je teško razviti rezistenciju na molnupiravir što mu je dodatna prednost.
Unatoč mutagenom potencijalu molnupiravira, znanstvenici se na temelju dostupnih podataka slažu da je lijek siguran ako se primjenjuje kako je predviđeno, tj. započeti 5-dnevnu primjenu unutar 5 dana od početka bolesti.
Paxclovid je pak kombinacija eksperimentalnog inhibitora proteaze PF-07321332 i niske doze ritonavira. PF-07321332 je prvi peroralni inhibitor proteaze koji specifično blokira aktivnost SARS-CoV-2-3CL proteaze, enzima koji je potreban za replikaciju koronavirusa. Iako je i sam inhibitor proteaze, dodatak ritonavira (blokatora CYP3A4), služi prvenstveno usporavanju metabolizma i produljenju poluvremena života lijeka PF-07321332, supstrata CYP3A4. Pfizer trenutačno ima još jedan koronavirus-specifični inhibitor proteaze za parenteralnu primjenu u kliničkim ispitivanjima. U pretkliničkim ispitivanjima uz PF-07321332 nije zabilježena mogućnost mutagenih interakcija s DNK.
Komparativna učinkovitost i sigurnost molnupiravira i PF-07321332 /ritonavira
VAŽNA NAPOMENA: Rezultati interim analize kao i analiza ukupnih rezultata gore navedenih studija još nisu objavljeni u formi znanstvenog članka te su za sada dostupni samo iz priopćenja farmaceutskih tvrtki MSD i Pfizer. Interim analiza je analiza podataka iz kliničkog ispitivanja koje je još u tijeku, tj. prije nego su prikupljeni podatci svih uključenih ispitanika.
Farmaceutska tvrtka MSD predstavila je rezultate interim analize randomiziranog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 3 (studija MOVe-OUT) s molnupiravirom koji sugeriraju da oralni antivirusni lijek molnupiravir može smanjiti rizik hospitalizacije ili smrti (primarni ishod) među oboljelima od blagog do srednje teškog COVID-19 za oko 50% (radi se o relativnoj redukciji rizika dok je apsolutna redukcija rizika 6.8%). Ispitivanje je uključilo necijepljene COVID-19 pozitivne osobe koje su simptome imali ≤ 5 dana te bar jedan čimbenik rizika kao što su pretilost, starija dob (>60 godina), dijabetes i srčanu bolest. U ovoj studiji je 7.3% bolesnika (28 od 385) koji su primali molnupiravir nasuprot 14.1% (53 od 377) bolesnika na placebu bilo hospitalizirano ili preminulo do 29. dana nakon randomizacije (p=0.0012). Do 29. dana praćenja nije bilo zabilježenih smrtnih ishoda u skupini bolesnika koji su primali molnupiravir, dok je 8 smrtnih ishoda zabilježeno u skupini na placebu. Molnupiravir je reducirao rizik primarnog ishoda u svim analiziranim podskupinama, a njegova učinkovitost nije bila ovisna o vremenu nastupa simptoma, čimbenicima rizika ili varijanti virusa (gama, delta i mu). Uključivanje u kliničku studiju je prijevremeno zaustavljeno zbog pozitivnih rezultata. U trenutku odluke o zaustavljanju uključenja bolesnika, u studiju je već bilo uključeno 90% od planiranog uzorka od 1 550 bolesnika. Nuspojave su zabilježene sa sličnom učestalošću u obje skupine bolesnika (35% molnupiravir i 40% placebo). Slično su bile zastupljene i nuspojave povezane sa studijskom intervencijom u ispitivanju (12% molnupiravir i 11% placebo), no manje je ispitanika na molnupiraviru prekinulo liječenje zbog nuspojava (1.3%) u odnosu na ispitanike na placebu (3.4%). Ispitivanje je bilo multinacionalno i multicentrično (oko 170 centara) a bolesnici iz Latinske Amerike, Europe i Afrike činili su 55%, 23% i 15% uključenih bolesnika.
Ubrzo nakon MSD-jeve objave, Pfizer je 5.11.2021. objavio rezultate interim analize randomiziranog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 2/3 (studija EPIC-HR) svojeg kandidata PF-07321332 /ritonavir u rizičnih bolesnika s blagim do srednje teškim oblikom COVID-19. Planirana interim analiza pokazala je 89% relativne redukcije rizika (apsolutna redukcija rizika je 6.2%) od hospitalizacije ili smrti od bilo kojeg uzroka u odnosu na placebo u COVID-19 pozitivnih bolesnika koji su liječeni s PF-07321332 /ritonavir unutar 3 dana od pojave simptoma bolesti. Do 28.dana praćenja samo je 3/389 bolesnika koji su dobivali eksperimentalni lijek bilo hospitalizirano/umrlo (0.8%) u odnosu na 27/385 hospitaliziranih na placebu (7.0%), što je dalo statistički značajnu razliku (p<0.0001). U skupini na placebu je zabilježeno 7 smrtnih slučajeva, a niti jedan na ispitivanom lijeku. Slični su rezultati dobiveni i kod uključenja bolesnika koji su primili lijek unutar 5 dana od nastupa simptoma, 6/607 hospitaliziranih/umrlih (1.0%) nasuprot 41/612 na placebu (6.7%), što je rezultiralo statistički značajnom razlikom (p<0.0001); relativna redukcija rizika u ovoj populaciji iznosi 85% a apsolutna redukcija rizika 5.7%. U ukupnoj populaciji isptanika do 28. dana praćenja je u skupini na placebu zabilježeno 10 smrtnih ishoda (1.6%), a niti jedan slučaj smrtnih ishoda u skupini na PF-07321332/ritonavir. Na preporuku neovisnog Odbora za motrenje podataka i nakon konzultacija s Američkom upravom za lijekove (FDA; Food and Drug Administration), zbog pozitivnih rezultata odlučeno je prekinuti uključivanje ispitanika u ovo kliničko ispitivanje te se svi prikupljeni podatci iz ispitivanja planiraju do 25.11.2021. predati FDA. Ova interim analiza uključila je 1 219 ispitanika uključenih u ispitivanje do 29.9.2021. Do prekida uključivanja ispitanika u studiju, uključeno je 70% od planiranih 3 000 ispitanika iz više od 350 centara iz Sjeverne i Južne Amerike, Europe, Afrike i Azije, s 45% bolesnika iz Sjedinjenih Američkih Država.
Analize sigurnosti EPIC-HR studije uključile su 1 881 bolesnika. Nuspojave vezane uz studijski lijek bile su komparabilne između PF-07321332 /ritonavir (19%) i placeba (21%) i većina su bile blage. Ipak manje je je teških nuspojava (1.7% vs. 6.6%) i isključenja iz studije zbog nuspojava (2.1% vs. 4.1%) bilo u skupini na PF-07321332 /ritonaviru.
Pfizer trenutačno provodi klinička ispitivanja sa svrhom utvrđivanja učinkovitosti ovog lijeka u općoj populaciji (koja nema povišeni rizik) te prevencije bolesti u osoba s oboljelima u istom kućanstvu.
Što možemo zaključiti iz dostupnih rezultata?
Obje studije su sličnog dizajna i radi se o randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima kojima je komparabilan izbor ishoda (proporcija ispitanika hospitaliziranih ili umrlih do 29./28. dana praćenja) te kriteriji uključenja ispitanika; uključeni su odrasli, necijepljeni COVID-19 pozitivni ispitanici s blagom do srednje teškom slikom bolesti unutar 5 dana od pojave simptoma s bar jednim rizičnim čimbenikom za teški oblik bolesti. Neki od isključnih kriterija bili su specifični za ispitavani lijek, npr. za molnupiravir - trombocitopenija <100, a istovremena primjena značajnih supstrata ili induktora CYP3A4 kod kombinacije PF-07321332 /ritonavira. Interim analiza PF-07321332 /ritonavira uključila je veći broj ispitanika u odnosu na molnupiravir (1 219 vs. 762).
Iz rezultata je vidljivo da je u placebo skupini u MOVe-OUT (molnupiravir) ispitivanju više osoba bilo hospitalizirano/umrlo u odnosu na EPIC-HR studiju (14.1% vs. 6.7%) što upućuje na moguće razlike: u udjelu ispitanika s blagom ili srednje teškom kliničkom slikom (više osoba s blažom kliničkom slikom u studiji EPIC-HR?), u kriterijima za hospitalizaciju ili u kvaliteti intrahospitalne skrbi (u MOVe-OUT studiji većina uključenih bolesnika bila je iz Južne Amerike, 55%, dok je u EPIC-HR studiji 45% ispitanika bilo iz SAD-a). Proporcija umrlih ispitanika na placebu također je bila nešto više u studiji MOVe-OUT u odnosu na studiju EPIC-HR (2.1% vs. 1.6%).
U ispitanika koji su primali molnupiravir, odnosno PF-07321332 /ritonavir tijekom 5 dana, bilo je slično smanjenje apsolutnog rizika od hospitalizacije ili smrtnog ishoda (6.8% vs. 5.7%). Općenito možemo zaključiti da (preliminarna) usporedna analiza rezultata upućuju na usporedivu kliničku učinkovitost, unatoč boljim rezultatima kliničke studije EPIC-HR za Paxlovid.
Sigurnost oba lijeka bila je također usporediva placebu u obje studije. Nuspojave povezane sa studijskom intervencijom, iako slične učestalosti u usporedbi s placebom unutar studije, češće su zabilježene uz PF-07321332 /ritonavir (19%) u usporedbi s molnupiravirom (12%). Više je ispitanika isključeno iz ispitivanja radi nuspojava povezanih sa studijskom intervencijom u skupini na aktivnom lijeku u odnosu na placebo (molnupiravir 1.3% nasuprot placebu 3.4% te PF-07321332/ritonavir 2.1% nasuprot placebu 4.1% ), što je moguće objasniti izraženijim simptomima COVID-19 u bolesnika na placebu koji su pripisani studijskoj intervenciji.
No, sve navedeno bit će moguće analizirati i donijeti konkretnije zaključke tek kada kompletni rezultati obje studije budu objavljeni.
Prednosti i ograničenja
Virolozi nas uče da se bolji rezultati liječenja virusnih infekcija mogu očekivati pristupom „udariti rano i snažno“, odnosno da je antivirusni lijek manje učinkovit što je bolest teža i poodmakla. Stoga bi dostupnost učinkovitog peroralnog lijeka omogućila lakše i učinkovitije ranije liječenje bolesnika sa infekcijom SARS-CoV-2 virusom.
Dostupnost oralnog lijeka protiv COVID-19 mogla bi smanjiti pritisak na bolnice, posebno u sredinama s malom procijepljenošću.
Za sada su se oralni antivirusni lijekovi protiv COVID-19 pokazali visoko učinkovitima u rizičnih COVID-19 pozitivnih osoba s blagom do srednje teškom kliničkom slikom ako su primijenjeni unutar 5 dana od pojave prvih simptoma bolesti. Stoga je važan preduvjet za učinkovitu primjena ovih lijekova brza dijagnostika COVID-19.
No, hoće li ovi lijekovi donijeti prevagu u borbi protiv pandemije treba još vidjeti. Oba lijeka su pokazala učinkovitost u ranom liječenju rizičnih nehospitaliziranih osoba s blažim oblikom bolesti dok u hospitaliziranih bolesnika s težim oblikom bolesti molnupiravir te drugi kandidati (AT-527, Roche i Atea Pharmaceuticals) nisu pokazali značajnu učinkovitost kao niti u nehospitaliziranih COVID-19 pozitivnih bolesnika bez čimbenika rizika (AT-527). Kako su oba lijeka ispitana na necijepljenim COVID-19 pozitivnim osobama, ostaje otvoreno pitanje može li se očekivati značajnija učinkovitost u odnosu na placebo i u cijepljenih osoba s obzirom da je poznato da samo cijepljenje smanjuje rizike za ozbiljnu bolest.
Razlike u načinu djelovanja i farmakokinetici između lijekova također će imati utjecaja na primjenu. Paxlovid je supstrat CYP3A4, enzima kojim se metabolizira oko 50% lijekova koji se najčešće propisuju u kliničkoj praksi te se mogu uz njegovu primjenu očekivati interakcije s drugim lijekovima. Kliničko ispitivanja EPIC-HR isključilo je ispitanike koji su u terapiji imali značajne CYP3A4 supstrate (druge lijekove koji se metaboliziraju navedenim enzimom) ili induktore. Molnupiravir nema značajan potencijal za interakcije s drugim lijekovima.
Dodatno, nepoznata je sigurnost primjene u trudnoći i dojenju za oba lijeka.
Predviđena dostupnost oralnih antivirusnih lijekova protiv COVID-19
Kakva će biti globalna dostupnost novih oralnih antivirusnih lijekova protiv SARS-CoV-2 još nije jasno. Sjedinjene Američke Države ugovorile su 1.7 milijuna terapijskih ciklusa molnupiravira za cijenu od 1.2 milijardu dolara što je oko 700 dolara za 5-dnevno liječenje u dozi od 2x800 mg.
To je manje od cijene liječenja remdesivirom ili monoklonskim protutijelima, no ipak s obzirom na pandemiju preskupo za veliki dio svijeta.
MSD najavljuje planiranje cijene sukladno kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije o razvijenosti država, a ušao je dobrovoljno i u dogovor s 5 indijskih proizvođača generičkih lijekova što će omogućiti istima samostalno određivanje (nižih) cijena u Indiji i drugim siromašnim zemljama.
Iako se Pfizer nije još izjasnio oko cijene Paxlovida, također se najavljuje sličan pristup formiranju cijena.
Kako se oba lijeka trebaju primijeniti u prvih 5 dana nakon početka simptoma to će zahtijevati brzu dijagnostiku COVID-19. Ako si siromašnije zemlje i budu mogle priuštiti nove peroralne antivirusne lijekove protiv COVID-19, pitanje je mogu li osigurati dijagnostičke kapacitete koji su neophodni da bi se omogućilo liječenje u ranoj fazi bolesti kada se očekuje njihova.
Komentar uredništva Pharmaca:
Iako su interim rezultati kliničkih ispitivanja oba lijeka pokazala ohrabrujuće rezultate zbog kojih su ista prekinuta prije uključenja ukupnog planiranog broja ispitanika, dosta je otvorenih pitanja oko korisnosti njihove primjene u "stvarnom svijetu" na koja ćemo moći s većom sigurnošću odgovoriti tek kada svi rezultati kliničkih ispitivanja budu objavljeni. Ona uključuju cijenu liječenja, dostupnost brze dijagnostike COVID-19, interakcije s lijekovima (Paxlovid), sigurnost u trudnoći i dojenju, korisnost primjene u cijepljenih i druga pitanja.
Stručnjaci naglašavaju da je prevencija COVID-19 cijepljenjem jedini način kontrole pandemije te bi pogrešno bilo gledati na antivirusne lijekove kao na zamjenu za cijepljenje. Svakako je razvoj učinkovitih peroralnih antivirusnih lijekova protiv COVID-19 veliki napredak u borbi s pandemijom. Njihova pravovremena primjena mogla bi smanjiti pritisak na bolnički zdravstveni sustav, posebno u sredinama s niskom procijepljenošću, kao što je to slučaju u Hrvatskoj.
Prema dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja, oralni antivirusni lijekovi protiv COVID-19 trebali bi biti prvenstveno namijenjeni liječenju necijepljenih COVID-19 pozitivnih osoba koje zbog opravdanih razloga nisu cijepljene ili im cjepivo nije dostupno te bolesnika u kojih se očekuje manja učinkovitost cjepiva (npr. imunokompromitirani, značajno razdoblje od primjene zadnje doze cjepiva).
LITERATURA:
1. Owen DR, i sur. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Nov 2:eabl4784. doi: 10.1126/science.abl4784. Epub ahead of print. PMID: 34726479.
2. Pfizer. Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
3. Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597
4. A Study of PF-07321332/Ritonavir in Nonhospitalized High Risk Adult Participants With COVID-19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04960202
5. Nature. News. How antiviral pill molnupiravir shot ahead in the COVID drug hunt. https://www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1
6. SMC. Expert reaction to interim analysis of oral antiviral molnupiravir . October 1, 2021. https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-interim-analysis-of-oral-antiviral-molnupiravir/
7. Merck. Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study.
8. EMA. COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-ema-starts-rolling-review-molnupiravir
9. NIH. COVID-19 Treatment Guidelines. Clinical Management Summary. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/management/clinical-management/clinical-management-summary/
10. Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-001). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575584
11. MHRA. Regulatory approval of Lagevrio (molnupiravir). https://www.gov.uk/government/publications/regulatory-approval-of-lagevrio-molnupiravir
12. Pfizer. Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
13. BiopharmaDive. Atea, Roche change plans for oral COVID-19 drug after trial setback. https://www.biopharmadive.com/news/atea-roche-coronavirus-antiviral-drug-fails/608450/
14. Reis G i sur. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial. Lancet, October 27, 2021. https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(21)00448-4/fulltext
15. BMJ. Covid-19: Pfizer’s paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports. BMJ 2021;375:n2713
16. Summary of Product Characteristics, Lagevrio 200 mg hard capsules, Merck Sharp & Dohme (UK) Limited, 4. November 2021.
Comentários