Istraživanja pokazuju da su mentalni poremećaji povezani s povećanim rizikom za kardiovaskularnu smrtnost. Iako podatci nisu uvijek konzistentni, istraživanja sugeriraju da je očekivano trajanje života oko 10-20 godina kraće u bolesnika s psihijatrijskim bolestima u odnosu na zdravu populaciju. Zapaženi kraći životni vijek ovih bolesnika ne može se isključivo objasniti većom stopom suicida i komorbiditeta u ovoj populaciji. U psihijatrijskih bolesnika zabilježen je i povećan rizik za naglu srčanu smrt. Nije u potpunosti utvrđeno da li sam psihijatrijski poremećaj ili psihotropni lijekovi u njihovom liječenju predisponiraju bolesnike za povišen rizik od kardiovaskularne smrti.
Nuspojave su neželjeni učinci lijekova koji imaju značajne ekonomske i kliničke posljedice budućio da često vode do hospitalizacije, produljenja hospitlaizacije te posjete hitnoj službi. Nuspojave su u razvijenim zemljama jedan od vodećih uzroka smrti te su glavni razlog za povlačenje lijeka s tržišta, pri čemu se kardiovaskularne nuspojave smatraju najčešćim i potencijalno najopasnijim.
Više velikih kohortnih kliničkih studija dokumentiralo je rizik nagle srčane smrti uz tipične i atipične antipsihotike te tricikličke antidepresive.
Klasifikacija kardiovaskularnih nuspojava psihofarmaka
Kardiovaskularne nuspojave se bilježe u do 75% bolesnika na psihofarmacima.
Kao i druge nuspojave, i kardiovaskularne nuspojave se klinički najčešće klasificicirane kao tip A i tip B nuspojava. Tip A označava nuspojave koje su posljedica pretjeranog farmakološkog učinka primijenjenog lijeka. One su predvidive, ovisne o dozi, imaju visok morbiditet i nizak mortalitet. Ovaj tip nuspojava može se liječiti podešavanjem doze lijeka. Primjeri nuspojava psihotropnih lijekova tipa A su sedacija, ekstrapiramidne nuspojave, antikolinergički učinci, produljenje QT intervala. Tip B označava nuspojave koje su neovisne o osnovnom farmakološkom učinku. One su neočekivane, imaju nizak morbiditet no visok mortalitet. Liječenje uključuje prekid uzimanja lijeka. Primjer ove nuspojave je agranulocitoza povezana s primjenom klozapina. Nuspojave se vrlo često javljaju kao rezultat interkcije lijekova, farmakokinetske ili farmakodinamske. Farmakokinetske interakcije označavaju utjecaj lijeka na apsorpciju, distribuciju, metabolizam ili eliminaciju drugog lijeka pri čemu dolazi do promjene koncentracije lijeka na mjestu djelovanja. Najvažnije i najbolje proučeno mjesto farmakokinetskih interakcija je metabolizam, tj. enzimi citokroma CYP450, a najvažniji enzimi za metabolizam psihotropnih lijekova su CYP 2D6, 1A2, 2C19 te u manjoj mjeri 3A4. Kod farmakodinamskih interakcija ne mijenja se koncentracija lijeka na mjestu djelovanja; ove interakcije podrazumijevaju agonistički ili antagonistički farmakološki učinak dvaju lijekova.
Kardiovasularne nuspojave psihofarmaka mogu biti ne-ozbiljne ili ozbiljne: one koje uzrokuju smrt, po život opasno stanje, hospitalizaciju ili produljenje iste, invaliditet ili kongenitalne malformacije. Ne-ozbiljne kardiovaskularne nuspojave psihofarmaka najčešće uključuju ortostatsku hipotenziju i tahikardiju, dok ozbiljne uključuju miokarditis, miokardiopatiju, produljenje QT intervala te s tim povezan rizik aritmija i nagle srčane smrti.
Mehanizam nastanka kardiovaskularnih nuspojava psihofarmaka
Potencijal psihofarmaka za uzrokovanje kardiovaskularnih nuspojava ovisi o njihovom afinitetu za različite receptore.
Tako afinitet za M2 muskarinske receptore dovodi do antimuskarinskih učinaka, a kardiovaskularna nuspojava koja rezultira iz antimuskarinskog učinka lijeka je tahikardija. Ona je obično benigna, umjerenog intenziteta te bolesnici razvijaju toleranciju uz dulju primjenu lijeka.
Blokada alfa-1 adrenoreceptora uzrokuje ortostatsku hipotenziju i refleksnu tahikardiju što može rezultirati presinkopom ili sinkopom. Posljedično je povišen rizik za frakture kuka, posebno u starijih bolesnika na psihotropnim lijekovima. Zabilježeno je da je primjena psihotropnih ljekova zaslužna za trećinu padova u domovima za starije i nemoćne osobe.
Blokada ionskih kanala (kalijskih i natrijskih) može dovesti do potencijalno najopasnije kardiovaskularne nuspojave: produljenja faze repolarizacije srca- QT intervala- što uzrokovati polimorfnu ventrikulsku tahikardiju (Torsade de Pointes). Smatra se da je nagla smrt u psihijatrijskih bolesnika vjerojatno uzrokovana lijekovima induciranom aritmijom čiji je prediktor vrijednost korigiranog QT intervala na elektrokardiogramu. Rizik produljenja QTc intervala nije isključivo rizik određene skupine psihotropnih lijekova, potrebno je pojedinačno procijenjivanje potencijala lijeka za ovu nuspojavu. Dodatno, radi se o učinku ovisnom o dozi psihotropnog lijeka.
Blokada kalmodulina (proteina koji veže kalcij u miocitima) još je jedan mehanizam moguće kardiotoksičnosti psihofarmaka. Nadalje, neki psihofarmaci mogu uzrokovati i direktu kardiotoksičnost, primjer je miokarditis i kardiomiopatija koja se veže uz klozapin vjerojatno je imunološke etiologije, a incidencija se procjenjuje na 0.29%.
Produljenje QTc intervala
Produljenje QT intervala je surogatni marker kardiotoksičnosti lijekova.
QT interval mjeri se na elektrokardiogramu (EKG) mjereći od početka QRS kompleksa do kraja T vala (Slika 1). EKG aparati očitavaju uz ostale i ovu vrijednost, no preporučuje se manualna provjera ove vrijednosti u više odvoda. S obzirom da je QT interval u obrnuto inverznom odnosu s frekvencijom srca, QT interval se treba korigirati s obzirom na frekvenciju srca rezultirajući u korigiranom QT intervalu- QTc. Na medicinskim portalima dostupni su kalkulatori QTc intervala. Prosječna vrijednost QTc intervala je 420 +-20 ms. Gornjom referentnom granicom za žene smatra se vrijednost od 480 ms, a za muškarce 470 ms. Vrijednost >500 ms smatra se visokom za oba spola.
Slika 1. Produljeni QT interval.
Klinička prezentacija produljenja QTc intervala
Ukoliko bolesnik ima produljen QTc interval ali nema aritmiju, može biti bez simptoma (Slika 2). U slučaju razvoja aritmije, simptomi mogu biti ograničenog trajanja (par sekundi, koliko traje aritmija, ako je samolimitirana) u vidu palpitacija, sinkopa ili presinkopa, no u slučaju da polimorfna ventrikulska tahikardija progredira u ventrikulsku fibrilaciju bez promptnog liječenja nastupa nagla srčana smrt (Slika 3).
Ako je etiologija polimorfne ventrikulske tahikardija produljenje QTc intervala, ona se naziva Torsade de Pointes. Liječniku koji liječi maligni poremećaj ritma važno je znati etiologiju poremećaja budući da liječenje Torsade de Pointes traži poseban modus terapije; uz prekid terapije lijekom, razina kalija povisuje se do visoko normalnih razina, intravenski se primijenjuje magnezij, bolesnik se sedira budući da je povišen simpatički tonus aritmogen te se primjenjuje specifična farmakoterapija i/ili ne-farmakološki postupci u ovisnosti o podtipu aritmije.
Slika 2. Produljen QT interval.
Slika 3. Polimorfna ventrikulska tahikardija.
Što učiniti ako se u bolesnika primijeti produljen QTc interval u EKG nalazu?
QTc interval > 500 ms ili produljenje QTc >60 ms u odnosu na prethodni nalaz zahtijeva hospitalizaciju. Blago produljenje QTc intervala <500 ms i <60 ms u odnosu na prethodnu kontrolu, a bez zabilježene ventrikulske tahikardije ili sinkope, može se pratiti izvanbolnički uz povremene kontrole EKG nalaza i Holtera EKG. Naravno, odmah je potrebno prekinuti uzimanje lijeka/lijekova s potencijalom za produljenje QTc intervala te korigirati elektrolitski disbalans ako je zamijećen (kalij, magnezij).
Kako propisivati lijekove s potencijalom za produljenje QTc intervala?
Lijekove s potencijalom za produljenje QTc intervala potrebno je propisivati pažljivo, u obzir uzimajući sve čimbenike rizika koji bi mogli dodatno povećati ovaj rizik.
U nekih bolesnika, korisno je učiniti EKG kontrolu prije propisivanja takvog lijeka te nalaz povremeno kontrolirati; bolesnici s kardiovaskarnom bolešću, stariji, koji uzimaju više lijekova s potencijalnim kardiotoksičnim učinkom. Prije propisivanja potrebno je korigirati elektrolitski disbalans, posebno razinu kalija; rizik elektrolitskog prisutan je u bolesnika na diuretskoj terapiji. Bolesnika također treba upozoriti da prijavi simptome koji bi mogli upućivati na razvoj aritmije: sinkopa, omaglice, palpitacije. Također uzeti u obzir mogućnost interakcije propisanog lijeka s drugim lijekovima u terapiji koji bi mogli potencirati kardiotoksični učinak.
Potencijal antipsihotika za kardiovaskularne nuspojave
I prva i druga generacija antipsihotika povezani su s mogućnošću produljenja QTc intervala. Iz prve generacije izdvajaju se tioridazin (koji je povućen s većine svjetskih tržišta) i klorpromazin, koji imaju i značajne antikolinergičke i antiadrenergičke učinke. Iz druge generacije izdvajaju se iloperidon i ziprazidon prema potencijalu za produljenje QTc intervala. Uz klozapin je zabilježen direktni kardiotoksičan učinak. Klozapin, iloperidon, paliperidon i kvetiapin imaju i veći potencijal za antiadrenergičke učinke (ortostatska hipotenzija), dok klozapin, olanzapin i kvetiapin komparativno imaju i veći potencijal za antimuskarinske učinke (tahikardija).
Potencijal antidepresiva za kardiovaskularne nuspojave
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina te selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina kao i atipični antidepresivi (agomelatin, bupropion, mirtazapin), nemaju izražen antikolinergički i antiadrenergički učinak (nešto veći ima paroksetin) niti veliki potencijal za produljenje QTc intervala, iako se uz više doze escitaloprama i citaloprama opisuje rizik za produljenje QTc intervala kao i uz modulator serotonina trazodon primijenjen u višim dozama u liječenju depresije. Antidepresivi iz skupine MAO inhibitora nemaju potencijal za produljenje QTc intervala.
Najveći potencijal za nuspojave, pa tako i kardiovaskularne, imaju triciklički antidepresivi. Od kardiovaskularnih nuspojava imaju značajan potencijal kako za antikolinergičke i antiadrenergičke učinke, tako i za produljenje QTc intervala.
Potencijal za kardiovaskularne nuspojave stabilizatora raspoloženja
Visok rizik kardiovaskularnih nuspojava nosi litij. Litij je lijek male terapijske širine te i manje promjene njegove koncentracije nose potencijal za toksičnost. I u terapijskim koncentracijama litij često izaziva promjene u EKG nalazu: sinoatrijski blok i depresiju T vala. U višim ili toksičnim koncentracijama može izazvati i AV blok, ST depresiju ili elevaciju, promjene QRS kompleksa te produljenje QTc intervala.
Drugi stabilizatori raspoloženja; karbamazepin, lamotrigin, valproat, nose nizak rizik za kardiotoksičnost.
Predoziranje psihofarmacima
Predoziranje psihofarmacima, posebno antipsihoticima i tricikličkim antidepresivima, nosi veliki rizik kardiotoksičnosti koja se manifestira promjenama u EKG nalazu, hipotenzijom te ventrikularnim aritmijama. Važno je pažljivo monitorirati EKG nalaz, a promjene koje se mogu uočiti kod predoziranja psihofarmacima su: usporeno provođenje signala, proširenje QRS kompleksa, produljenje QTc intervala, aritmije.
Liječenje predoziranja psihofarmacima uključuje suportivnu terapiju, gastrointestinalnu dekontaminaciju aktivnim ugljenom, infuzije kristaloidnih otopina te monitoriranje EKG-nalza.
Koje su mjere minimizacije rizika za kardiovaskularne nuspojave psihofarmaka?
U svrhu minimizacije rizika propisivači si trebaju postaviti 3 pitanja:
1. Postoje li u bolesnika individualni čimbenici rizika?
Oni uključuju poznatu srčanu bolest, anamnezu aritmija ili infarkta miokarda, elektrolitski poremećaj (hipokalemija, hipomagnezemija), metabolički profil, dob, disfunkcija autonomnog živčanog sustava.
2. Koji je profil kardiovaskularne sigurnosti lijeka?
Osim potencijala za produljenje QTc intervala, kod primjene antipsihotika treba voditi računa i o potencijalu na alfa-1 adrenergičku blokadu te antikolinergičke učinke. Tricikličke antidepresive treba izbjegavati u bolesnika sa srčanom bolešću.
3. Postoje li interakcije visokog rizika?
Potrebno je utvrditi da li postoje moguće farmakokinetske interakcije; propisivanje lijekova koji su supstrat ili blokatori enzima kojim se metabolizira potencijalno kardiotoksični lijek. Moguće su i farmakodinamske interakcije; istodobna terapija s drugim lijekom s potencijalno kardiotoksičnim učinkom.
Druge skupine lijekova povezane s produljenjem QTc intervala
I drugi lijekovi nose potencijal za produljenje QTc intervala te propisani uz psihofarmake mogu dodatno povećati rizik za aritmije.
Tablica 1. Lijekovi s potencijalom za produljenje QTc intervala.
Na kraju, podsjetimo se da je važno prijaviti sve sumnje na nuspojave Hrvatskoj agenciji za lijekove i medicinske proizvode.
LITERATURA:1. Uchida H, Suzuki T. Cardiac Sudden Death in Psychiatric Patients. Can J Psychiatry. 2015;60(5):203-205. doi:10.1177/070674371506000501
2. Chesney E, Goodwin GM, Fazel S. Risks of all-cause and suicide mortality in mental disorders: a meta-review. World Psychiatry. 2014;13(2):153-60. doi: 10.1002/wps.20128.
3. Zivin K, Yosef M, Miller EM, et al. Associations between depression and all-cause and cause-specific risk of death: a retrospective cohort study in the Veterans Health Administration. J Psychosom Res. 2015;78(4):324-31. doi: 10.1016/j.jpsychores.2015.01.014
4. Zarate CA Jr, Patel J. Sudden cardiac death and antipsychotic drugs: do we know enough? Arch Gen Psychiatry. 2001;58(12):1168-71. doi: 10.1001/archpsyc.58.12.1168
5. Ray WA, Chung CP, Murray KT, et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med. 2009;360(3):225-35.
6. Buckley NA, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf. 2000;23(3):215-28. doi: 10.2165/00002018-200023030-00004.
7. Thapa PB, Gideon P, Fought RL, Ray WA. Psychotropic drugs and risk of recurrent falls in ambulatory nursing home residents. Am J Epidemiol. 1995;142(2):202-11. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a117619.
8. Viskin S, Chorin E, Viskin D, et al. Polymorphic Ventricular Tachycardia: Terminology, Mechanism, Diagnosis, and Emergency Therapy. Circulation. 2021;144(10):823-839. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055783.
9. Goodnick P. Psychotropic drugs and the ecg: focous on the qt interval. Expert opin pharmacother 2002;3: 479-98.
10. Brouillette J, Nattel S. A Practical Approach to Avoiding Cardiovascular Adverse Effects of Psychoactive Medications. Can J Cardiol. 2017;33(12):1577-1586. doi: 10.1016/j.cjca.2017.09.001.
11. Parsons M, Buckley NA. Overdose of Antipsychotic Drugs. CNS Drugs. 1997;7: 427–441. https://doi.org/10.2165/00023210-199707060-00002
12. Jayasinghe R, Kovoor P. Drugs and the QTc interval. Aust Prescr 2002;25:63-5. https://doi.org/10.18773
Comments