Klasifikacija srčanog zatajenja temelji se na ejekcijskoj frakciji (EF) lijevog ventrikla: EF <40% označava srčano zatajenje s reduciranom EF, a EF>50% srčano zatajenje s očuvanom EF. Srčano zatajenje s EF između 40% i 50% smatra se srčanim zatajenjem s blago reduciranom EF.
Srčano zatajenje s očuvanom EF sa znacima trajne upale, endotelijalne disfunkcije i multiorganskim oštećenjem je stanje koje se sve više dijagnosticira u povezanosti s epidemijom pretilosti. Molekularne i stanične studije ukazuju da se ne radi o homogenoj bolesti već o skupu heterogenih patofizioloških mahanizama, sa starenjem i pretilošću kao ključnim čimbenicima metaboličke disfunkcije povezane s kroničnom upalom. Procjenjuje se da >80% ovih bolesnika ima prekomjernu tjelesnu masu ili je pretilo.
SGLT2 inhibicija i GLP-1 agonizam u zatajenju srca
Srčano zatajenje s reduciranom i očuvanom EF dijele mnoge znakove i simptome koji se mogu pripisati povećanom intrakardijalnom tlaku što je osnovno obilježje oba stanja.
Unatoč sličnoj kliničkoj prezentaciji, pristup liječenju ova dva stanja jako se razlikuje. Intervencije koje su u kliničkim ispitivanjima pokazale da su djelotvorne u bolesnika sa zatajenjem srca s reduciranom EF, nisu pokazale učinkovitost u bolesnika s očuvanom EF.
Novi koncepti u pojašnjenju ovih razlika osvrću se na razlike u komorbiditetima koji definiraju kako simptome tako i ishode liječenja srčanog zatajenja s očuvanom EF; ovi su bolesnici obično stariji i imaju više popratnih metaboličkih bolesti. Ovaj koncept potvrđuje dokazana korist primjene inhibitora suprijenosnika natrija-glukoze 2 (SGLT2 inhibitori) u bolesnika sa srčanim zatajenjem s očuvanom EF.
U tijeku su klinička ispitivanja koristi semaglutida, agonista glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) u bolesnika sa srčanim zatajenjem s očuvanom EF. U relativno malom kliničkom ispitivanju objavljenom u New England Journal of Medicine ovog kolovoza, pokazao je korist djelujući na metaboličke čimbenike, nasuprot terapijama koje su pristupale smanjenju predopterećenja srca ili neurohumoralnoj blokadi. Pozitivni rezultati kliničkog ispitivanja sa semaglutidom sugeriraju mogućnost da patološke promjene samih miocita nisu glavni patofiziološki mehanizam u srčanom zatajenju s očuvanom EF; vjerojatnije je da se radi o multisistemskim metaboličkim patološkim procesima.
Semaglutid je odobren za liječenje šećerne bolesti tipa 2 i pretilosti. GLP-1 agonizam posebno je koristan u bolesnika s inzulinskom rezistencijom koji imaju niske endogene razine GLP-1. No, GLP-1 agonizam ima i šire učinke- redistribucija masti, smanjenje upale, inhibicija produkcije glukagona, usporavanje pražnjenja želuca. GLP-1 receptori nisu utvrđeni na miocitima te se ne radi o direktnim učincima GLP-1 agonizma na kardijalne miocite.
Semaglutid u zatajenju srca s očuvanom EF
U New England Journal of Medicine 25.kolovoza 2023. objavljeni su rezultati kliničke studije Kosiboroda i suradnika, koji su utvrdili da primjena semaglutida 2.4 mg jedanput tjedno tijekom godine dana (52 tjedna) dovodi do značajno veće redukcije tjelesne mase u odnosu na primjenu placeba (13.3% nasuprot 2.6%) te značajno popravlja rezultat na ocjenskoj ljestvici KCCQ-CSS (od engl. Kansas City Cardiomyopathy Qestionnaire clinical summary score) i 6-minutnu hodnu prugu (razlika 21.5 vs 1.2 m). U ovu su kliničku studiju bili uključeni bolesnici s indeksom tjelesne mase (ITM) većim od 30, sa simptomima i objektivnim znakovima povećanog intrakardijalnog tlaka te s EF ≥45%. Većina od 529 uključenih bolesnika (84%) imala je EF≥50%. Medijan početne vrijednosti NT-proBNP (N-terminal proBrain Natriuremic Peptide ) bio je 451 pg/ml.
Važno je pitanje može li semaglutid smanjiti intrakardijalni tlak. Kosiborod i suradnici zabilježili su da je smanjenje razine NT-proBNP bilo za oko 15% veće u ispitanika na semaglutidu u odnosu na ispitanike na placebu. Kako je poznato da razine NT-proBNP-a padaju s povećanjem ITM te s obzirom na redukciju tjelesne mase od 13% uz semaglutid, bilo bi za očekivati povećanje razine NT-proBNP. Stoga autori smatraju da je objektivni pad razine NT-proBNP- a vjerojatno veći od zabilježenog. Ovo kliničko ispitivanje nije imalo statističku snagu za procjenu robustnih ishoda poput utjecaja na smrtnost, no zabilježen je neznačajno manji broj hospitalizacija i hitnih pregleda zbog srčanog zatajenja u ispitanika na semaglutidu u odnosu na placebo skupinu, a broj smrtnih slučajeva tijekom kliničke studije bio je općenito nizak (7 od 529 ispitanika, 1.3%).
Dodatno je pitanje može li sama redukcija tjelesne mase, bez obzira kako postignuta, biti dovoljna za poboljšanje simptoma i znakova u bolesnika sa srčanim zatajenjem s očuvanom EF. Prethodna istraživanja pokazala su da redukcija tjelesne mase uz liraglutid nije poboljšala ehokardiografska mjerenja dijastoličke funkcije. U jednom ispitivanju, niti ozbiljna kalorijska restrikcija uz robustnu redukciju tjelesne težine (srednja vrijednost 13 kg) nije poboljšala dijastoličku srčanu funkciju.
Pretilost i zatajenje srca sa očuvanom EF
Uspjesi u kliničkim ispitivanjima s SGLT2 inhibicijom i GLP-1 agonizmom sugeriraju da značajan udio u srčanom zatajenju s očuvanom EF igraju metaboličke abnormalnosti.
SGLT2 inhibicija pokazala je korist kako za bolesnike sa srčanim zatajenjem s očuvanom EF, tako i za bolesnike sa srčanim zatajenjem s reduciranom EF.
Iako nisu još direktno utvrđene, jedna meta-analiza sugerira koristi GLP-1 agonizma u bolesnika sa srčanim zatajenjem.
Ako se doista dokaže da SGLT2 inhibicija i GLP-1 agonizam nose koristi za bolesnike sa srčanim zatajenjem bez obzira na EF, može se zaključiti da je osnovni patofiziološki mehanizam koji razlikuje srčano zatajenje s očuvanom i reduciranom EF oštećenje miocita, dodano temeljnim metaboličkim i inflamatornim abnormalnostima koje se mogu naći u oba stanja.
Ohrabrujući rezultati dobiveni sa semaglutidom u bolesnika sa srčanim zatajenjem s očuvanom EF, daju potencijalno nove opcije za liječenje ovih bolesnika koji imaju visok ITM. Ostaje za vidjeti kako će se ovi rezultati odraziti na robustne ishode poput utjecaja na smrtnost i/ili hospitalizaije. To je važno za utvrđivanju uloge GLP-1 agonizma u odnosu na SGLT2 inhibiciju u bolesnika sa srčanim zatajenjem s očuvanom EF.
Zaključak
Više od polovice bolesnika sa zatajenjem srca ima očuvanu ejekcijsku frakciju srca, no razvijaju simptome srčanog zatajenja poput kratkoće daha, intolerancije napora, umora i perifernih edema. Više od 80% ovih bolesnika ima prekomjernu tjelesnu masu ili je pretilo. Nova istraživanja sugeriraju da u ovih bolesnika pretilost nije komorbiditet nego je vjerojatni uzrok srčanog zatajenja. Ovaj koncept potvrđuje dokazana korist primjene SGLT2 inhibitora te moguća korist GLP1- agonista (ostaje za potvrditi rezulltate nedavno objavljene studije) u bolesnika sa srčanim zatajenjem s očuvanom EF.
Buduća istraživanja trebaju pokazati može li se liječenjem pretilosti spriječiti razvoj srčanog zatajenja s očuvanom EF.
Izvor:
1. Pinto YM. Heart Failure with Preserved Ejection Fraction - A Metabolic Disease? N Engl J Med. 2023 Aug 25. doi: 10.1056/NEJMe2309294. Epub ahead of print.
2. Kosiborod MN,Abildstrøm SZ, Borlaug BA, i sur. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2306963.
3. Kristensen SL, Rørth R,Jhund PS, i sur. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776-785.
Comments