Unatoč dobro poznatoj teratogenosti izotretinoina, epidemiološke studije i podatci iz kliničke prakse govore da je još uvijek značajan broj djece izložen djelovanju izotretinoina tijekom trudnoće, uz značajan rizik za ozbiljne malformacije, a moguće i neuropsihijatrijske poremećaje (1). Neuropsihijatrijski poremećaji povezani s toksičnim djelovanjem, mogu se javiti i kod djece bez vidljivih tjelesnih malformacija, postaju vidljivi tek kasnije tijekom razvoja djeteta, kao što je to zabilježeno i s alkoholom i valproatom (2).
Izotretinoin koristi se u liječenju teških akni, topičkom ili oralnom primjenom. Izotretinoin je retinoid, derivat vitamina A i izrazito je teratogen. Oko četvrtine djece čije su majke tijekom trudnoće bile eksponirane oralnom izotretinoinu razavijaju multiple malformacije, kombinaciju kraniofacijalnih, kardijalnih i malformacija središnjeg živčanog sustava (3). Od 1990-ih, bilježe se i neuropsihijatrijski razvojni poremećaji u djece izoložene izotretinoinu in uterokoja kod porođaja nisu imala vidljivih malformacija. U Europi je zabilježeno šest slučajeva djece eksponirane izotretinoinu tijekom prvog trimestra trudnoće s neuropsihomotornim poremećajima, a bez vidljivih tjelesnih malformacija (2). Ovaj rizik primjene izotretinoina naglašen je u više regulatornih dokumenata. Od 2010.godine u Sažetku opisa svojstava lijeka u Sjedinjenim Američkim Državama navedeno je da su u djece uz in utero ekspoziciju izotretinoinu zabilježeni slučajevi niskog kvocijenta inteligencije (IQ<85) s ili bez drugih abnormalnosti (4). Do sada se to upozorenje ne nalazi u Sažetcima opisa svojstava lijeka odobrenih od Europske agencije za lijekove. Dodatno, primjena izotretinoina povezuje se općenito s mogućim neželjenim djelovanjem na mentalno zdravlje; depresijom, anksioznošću, agresivnošću, psihotičnim simptomima te vrlo rijetko s povišenim rizikom za suicid posebno tijekom prvih nekoliko mjeseci nakon početka terapije i tijekom nekoliko mjeseci po ukidanju terapije. U tom razdoblju se nakon ukidanja terapije zbog psihijatrijskih nuspojava preporučuje dodatno praćenje rizičnih osoba s anamnezom depresije ili drugih psihijatrijskih poremaćaja. Prema dostupnoj literaturi, povezanost ekspozicije izotretinoinu s prenatalnom razvojnom toksičnošću dobro je utvrđena. No, iako postoje izvješća koja izotretinoin povezuju i s psihijatrijskim nuspojavama, ova povezanost još je uvijek kontroverzna. Ova su izvješća u skladu s rezultatima istraživanja utjecaja izotretinoina na trudnoću u studijama na životinjama, u kojima su na potomstvu izloženom in utero izotretinoinu zabilježeni motorni poremećaji te abnormalnost refleksa i uz odsustvo vidljivih malformacija, iako uz mnogo veće doze od uobičajeno primijenjenih doza u ljudi.
Unatoč programima prevencije, koji uključuju mjere informiranja bolesnika, restrikciju inicijalnog proposivanja na dermatologe, test na trudnoću prije primjene i druge, još uvijek se bilježi značajan broj trudnoća s ekspozicijom izotretinoinu (1). Na primjer, u Francuskoj je godišnji broj trudnica izloženih izotretinoinu oko 175 i ne bilježi se pad zadnjih godina (2).
Jedna je kanadska retrospektivna kohortna studija evaluirala broj trudnoća uz primjenu izotretinoina u razdoblju od 15 godina (1996-2011); u tom je razdoblju u 59271 bolesnica generativne dobi (12-48 godina) bio propisan izotretinoin (5). Tijekom razdoblja praćenja zabilježeno je 186 trudnoća s primjenom izotretinoina (3.1/1000 bolesnica na terapiji), a broj zabilježenih trudnoća do 42. tjedna od prekida terapije izotretinoinom bio je 1473 (24.9/1000 bolesnica na terapiji). Stopa trudnoća u toj populaciji ostala je konstantna između 1996. i 2011. godine što govori u prilog lošoj adherenciji programima prevencije. Istraživanja pokazuju da između 7% i 60% bolesnica na terapiji izotretinoinom ne koristi nikakvu metodu kontracepcije (6). Autori ove i drugih studija kao uzroke (pre)visoke stope trudnoća u žena na izotretinoinu navode dostupnost mnogih produkata s izotretinoinom bez recepta ili informacija o rizicima na internetu, dostupnost generičkih pripravaka izotretinoina proizvođača s manjim resursima za edukaciju bolesnika i propisivača te povećanje propisivanja izotretinoina za blaže oblike akni.
Sve ove mjere odnose se i na topičku primjenu izotretinoina te druge oralne retinoide: acitretin, adapalen, alitretinoin, beksaroten, tazaroten i tretinoin. Topička primjena retinoida ne rezultira tako visokim sistemskim koncentracijama lijeka u odnosu na primjenu na usta, no individualni čimbenici (npr. pretjerana primjena, primjena na velikoj površini kože, lezije kože) mogu dovesti do povišene sistemske koncentracije te se i topička primjena izotretinoina smatra kontraindiciranom, a u slučaju trudnoće itopičke pripravke treba odmah prekinuti. Više opservacijskih studija s različitim brojem uključenih trudnica koje su bile eksponirane topičkom tretinoinu (izomer izotretinoina) u ranoj trudnoći nije dokazalo povezanost topičke primjene tretinoina i povišenog rizika za kongenitalne malformacije. No, postoje izvješća o slučajevima koje vremenski povezuju topičku primjenu tretinoina s rijetkim kongenitalnim informacijama središnjeg živčanog sustava te nije jasno koliko su oni odraz potencijalne opasnosti od topičke primjene tretinoina (7).
O mjerama za sprječavanje trudnoće prilikom primjene lijekova iz skupine retinoida koje se provode u Hrvatskoj možete se informirati na mrežnim stranicama Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode.
Što to znači za kliničku praksu?
Svi zdravstveni djelatnici (liječnici, farmaceuti, medicinske sestre) trebaju imati saznanje o kontraindikacijama primjene izotretinoina i drugih oralnih retinoida tijekom trudnoće. Unatoč postojećim programima prevencije primjene izotretinoina u trudnoći, značajan broj trudnoća s ekspozicijom tretinoinu te s tim povezanih pobačaja i fetalnih malformacija, nastavlja biti problem u kliničkoj praksi. Potrebno je više istraživanja u stvarnom svijetu s posvećivanjem pažnje lokalnim čimbenicima, a u svrhu utvrđivanja najučinkovitijeg načina smanjenja rizika od primjene izotretinoina, uz očuvanje dostupnosti ovog važnog lijeka. Mogućnost naručivanja produkata s izotretinoinom na internetu veliki je potencijalni problem.
Literatura:
1. Tkachenko E, Singer S, Sharma P, Barbieri J, Mostaghimi A. US Food and Drug Administration Reports of Pregnancy and Pregnancy-Related Adverse Events Associated With Isotretinoin. JAMA Dermatol 2019; 155:1175-9. doi: 10.1001/jamadermatol.2019.1388.
2. Isotretinoin: developmental neuropsychiatric disorders, without visible malformations at birth. Rev Prescrire December 2021; 42(458): 909-10. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1114/smpc#grefPristupljeno 5.4.2022.
Roaccutane 10 mg soft capsules. Summary of product characteristics, Roche, 20.11.2020.
3. Vallerand IA, Lewinson RT, Farris MS, i sur. Efficacy and adverse events of oral isotretinoin for acne: a systematic review. Br J Dermatol 2018; 178(1): 1175-9. doi:10.1111/bjd.15668
4. Accutane 10 mg. Summary of product characeteristics. Roche, 2008. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/018662s059lbl.pdf Pristupljeno 5.4.2022.
5. Henry D, Dormuth C, Winquist B, i sur. Occurrence of pregnancy and pregnancy outcomes during isotretinoin therapy CMAJ 2016; 188(10): 723-30. doi:10.1503/cmaj.151243
6. Garcia-Bournissen F, Tsur L, Goldstein LH, sur. Fetal exposure to isotretinoin-an international problem. Reprod Toxicol 2008; 25(1): 124-8. doi: 10.1016/j.reprotox.2007.10.005.
7. Isotrexin 20 mg/g + 0.5 mg/g Gel. Summary of product characteristics. GSK, August 2018. https://www.hpra.ie/img/uploaded/swedocuments/LicenseSPC_PA1077-123-001_22082018132037.pdf Pristupljeno 5.4.2022.
Comments