Interakcije hormonskih kontraceptiva s drugim lijekovima su od velikog kliničkog značaja, posebno ako rezultiraju smanjenjem učinkovitosti hormonske kontracepcije.
Procjenjuje se da je otprilike 45% svih trudnoća je neplanirano, a oko polovica neplaniranih trudnoća događa se kod žena koje su zatrudnjele unatoč korištenju kontracepcijei ii. Neplanirana trudnoća donosi značajne emocionalne i zdravstvene posljedice.
Kombinirani oralni kontraceptivi (OK) predstavljaju raširenu metodu kontracepcije u žena reproduktivne dobi. Kombinirani OK sadrže kombinaciju estrogena i progesterona, obično u sintetskoj formi kao etinil estradiol i progestin. Etinil estradiol je najčešće korištena estrogenska komponenta kombiniranih OK. Viša stopa venske tromboembolije prijavljena je kod žena koje uzimaju kombinirane OK s višim dozama estrogenaiii. No, od uvođenja kombiniranih OK u 1960-ima, doza etinil estradiola smanjena je s prvotno odobrenih doza od 75-50 mcg na trenutno najpropisivanije doze od 10-35 mcg kako bi se smanjio rizik od tromboembolijskih događajaiv. Najčešće korišteni progestini u kombiniranim OK uključuju noretindron, levonorgestrel, norgestimat i drospirenon.
Procjena potencijala lijekova za interakcije s kombiniranim OK je važna mjera u sprječavanju neplaniranih trudnoća, što donosi značajnu osobnu i javnozdravstvenu korist.
Što su interakcije lijekova?
Interakcija lijekova je fenomen u kojem se učinci jednog lijeka mijenjaju zbog prisutnosti drugog lijeka ili lijekova. Dvije glavne vrste interakcija lijekova uključuju farmakokinetičke interakcije, kod kojih se mijenjaju apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lijekova te farmakodinamičke interakcije, kod kojih je promijenjen farmakološki učinak. Lijekovi također mogu stupiti u interakciju s hranom, alkoholom te biljnim i drugim pripravcima. Općenito je metabolizam najvažnije i najbolje proučeno mjesto interakcija lijekova, posebno onih posredovanih enzimima citokroma P450 (CYP)v. CYP enzimi u jetri i probavnom sustavu imaju važnu ulogu u metabolizmu lijekova. Njihova aktivnost se može inhibirati ili inducirati nekim lijekovima, što je važan uzrok farmakokinetičkih interakcija lijekova.
Koja se veličina promjene u farmakokinetici smatra klinički značajnom, a koja se može smatrati nevažnom? U nedostatku farmakodinamičkih podataka koji bi sugerirali drugačije, ako 90-postotni interval pouzdanosti za farmakokinetički parametar (ekspozicija lijeku mjerena površinom ispod krivulje, AUC, od engl. Area Under the Curve) padne unutar 80-125%, kaže se da interakcije nemavi. Naime, promjene u koncentraciji lijeka kao posljedica interakcije s drugim lijekom koje su unutar raspona od 80% do 125% (povećanje koncentracije za 25% ili smanjenje za 20%) smatraju se klinički nevažnima jer ne utječu značajno na sigurnost i učinkovitost lijeka te obično ne zahtijevaju prilagodbu doze ili promjenu terapije.
Trenutno su sve poznate klinički relevantne interakcije koje se odnose na hormonske kontraceptive posredovane izmjenom njihovog metabolizma. Stoga je potrebno poznavati osnove farmakokinetike kontraceptivnih steroida kako bi se lakše procijenio potencijal lijekova za farmakokinetičke interakcije s hormonskim kontraceptivima.
Farmakokinetika kontraceptivnih hormona
Etinil estradiol i progestini se primarno metaboliziraju hidroksilacijom putem citokrom P450 enzima CYP3A4, a za metabolizam etinil estradiola važna je i konjugacija posredovana sulfotransferazama (SULT) i glukuronozil transferazama (UGT). Etinil estradiol je podložan enterohepatičkoj cirkulaciji, dok progestini nisu podložni enterohepatičkoj cirkulaciji u svojim aktivnim oblicima (noretisteron, levonorgestrel). Općenito je učinak inhibitora i induktora CYP3A4 na progestine manji u odnosu na etinil estradiol.
Važno je napomenuti da je velika prepreka za razumijevanje potencijala za interakcije lijekova s kombiniranim OK nedostatak informacija o relativnom doprinosu svakog metaboličkog puta u eliminaciji progestina i estrogena.
Kao rezultat farmakokinetičkih interakcija, sistemska izloženost kontraceptivnim hormonima može se značajno smanjiti ili povećati kada se koriste istodobno s lijekovima koji induciraju ili inhibiraju enzime uključene u njihov metabolizam. Smanjene koncentracije estrogena i progestina mogu dovesti do neplanirane trudnoće, a smanjena koncentracija estrogena može rezultirati nepravilnim (neplaniranim) krvarenjem, što može negativno utjecati na suradljivosti žena u uzimanju kombinirnih OK. Nasuprot tome, povećane koncentracije estrogena ili određenih progestina mogu povećati rizik od ozbiljnih nuspojava, poput venske tromboembolijevii.
Interakcije na razini CYP enzima mogu rezultirati smanjenom učinkovitošću svih kombiniranih OK, svih kontraceptiva koji sadrže samo progestin, implantata etonogesterela te hitne oralne kontracepcije. Učinkovitost progestinskih injekcija (koje dostižu visoke serumske koncentracije progestina), lokalno djelujućih intrauterinih sustava koji otpuštaju levonorgestrel ili bakar nije ugrožena primjenom lijekova koji induciraju CYP enzimeviii.
U tablici 1 su prikazani podaci iz farmakokinetskih studija interakcija lijekova s OK.
Tablica 1. Farmakokinetičke interakcije lijekova s kontraceptivnim hormonima.
Lijekovi | Učinak na hormonske kontraceptive | |
etinil estradiol, % smanjenja AUC | progestini, % smanjenja AUC | |
ANTIBIOTICI | ||
Rifabutin | 35 | 17 (noretisteron) |
Rifampicin | 63 | 55 (noretisteron) |
ANTIEPILEPTICI | ||
Karbamazepin | 58 | 42 (noretisteron) |
Felbamat | 14 | 42 (gestoden) |
Fenitoin | 49 | 42 (levonorgestrel) |
Topiramat | 12 (50 mg/dan) 9 (100 mg/dan) 9-18 (200 mg/dan) 21 (400 mg/dan) 30 (800 mg/dan) | 0 (noretisteron) |
ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | ||
Nevirapin | 29 | 18 (noretisteron) |
Nelfinavir | 47 | 18 (noretisteron) |
Terapijske sheme pojačane ritonavirom (darunavir, fosamprenavir, lopinavir, tipranavir) | 37-50 | 18-34 (noretisteron) |
DRUGI LIJEKOVI | ||
Aprepitant | 43 | 8 (noretisteron) |
Bosentan | 31 | 14 (noretisteron) |
Modafinil | 18 | 11 (norgestimat) |
Gospina trava | 15 | 15 (noretisteron) |
-AUC- površina ispod krivulje, od engl. Area Under the Curve
Preuzeto iz: Rhoda Lee C. Drug interactions and hormonal contraception. Trends in Urology, Gynaecology & Sexual Health. 2009:23-26.
Antiepileptici
Neki antiepileptici mogu smanjiti učinkovitost kombiniranih OK indukcijom CYP enzima. Klinički značajne interakcije mogu se očekivati s karbamazepinom, oksarbazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom te topiramatom u većim dozama (doze >200 mg/dan)ix. To je od velikog kliničkog značaja s obzirom na teratogeni potencijal antiepileptika. Dostupni podaci sugeriraju odsustvo klinički značajnih interakcija kombiniranih OK s valproatom, gabapentinom, levetiracetamom, zonisamidom i lakozamidomx. Općenito se svim ženama na antiepilepticima koji induciraju CYP enzime preporučuje primjena dodatne metode kontacepcije (npr. barijerna kontracepcija).
Važno je napomenuti da etinil estradiol ima inhibitorni učinak na neke CYP enzime te može inducirati UGT enzime i time utjecati na farmakokinetiku lijekova. Uz etinil estradiol koncentracije lamotrigina mogu biti smanjene za >50% uz kliničke posljedicexi. Stoga se preporučuje praćenje koncentracije i titracija doze lamotrigina u slučaju inicijacije primjene kombiniranih OK. Metode kontracepcije koje sadrže samo progestin ne mijenjaju koncentraciju lamotrigina, no to ne isključuje mogućnost interakcije progestinske kontracepcije s drugim CYP inducirajućim antiepilepticimaxii.
Antibiotici
U kliničkoj praksi je česta istovremena primjena kombiniranih OK i antibiotika. Klinički relevantnom interakcijom smatra se interakcija između jakih induktora CYP enzima, rifampina te u manjoj mjeri rifabutina, i kombiniranih OKxiii. Sistematski pregled iz 2018. godine nije našao dokaze za postojanje klinički značajnih intrakcija ne-rifamicinskih antibiotika i kombiniranih OKxiv. Stoga uz istodobnu primjenu kombiniranih OK i antibiotika nisu potrebne dodatne mjere opreza ukoliko antibiotik nije ujedno i induktori enzima CYP-a ili uzrokuje povraćanje ili dijareju.
Tiroksin
Oralni kontraceptivi, posebno oni koji sadrže estrogen, povećavaju sintezu globulina koji veže tiroksin (TBG, od eng. Thyroxin Binding Globulin) i time povećavaju potrebu za tiroksinom. Stoga se u žena na supstitucijskoj terapiji preporučuje procjena funkcije štitnjače 6 tjedana od inicijacije kombinirane OK8.
Drugi lijekovi koji mogu utjecati na učinkovitost oralnih kontraceptiva
Suggamadex se koristi kod opće anestezije za reverziju neuromuskularne blokade. Zbog vezivanja na serumski progestin i, u manjoj mjeri, estrogen, učinak bolusa sugammadexa jednak je jednoj propuštenoj dozi kombiniranog OK. Aprepitant i fosaprepitant, lijekovi koji se koriste u prevenciji kemoterapijom inducirane mučnine, mogu značajno smanjiti ekspoziciju etinil estradiolu te se uz ovu kombinaciju terapije preporučuje primjena dodatne metode kontracepcije tijekom primjene aprepitanta i fosaprepitanta te još 2 mjeseca nakon njihove primjenexv. Uz primjenu teratogenog antifungika grizeofulvina, koji smanjuje učinkovitost kombiniranih OK, ženama reproduktivne dobi koje koriste kombiniranu OK, progestinsku kontracepciiju ili implantat etonorgestrela, preporučuje se dodatno koristiti barijernu metodu kontracepcije10. Rezultati kliničke studije sugeriraju smanjenu učinkovitost ulipristal acetata 10 mg uz primjenu esomeprazolaxvi. Učinci esomeprazola ili drugih lijekova koji povećavaju želučani pH na ekspoziciju standardnoj dozi od 30 mg ulipristal acetata nije istražena. Bosentan, dvostruki antagonist endotelinskih receptora koji se koristi u liječenju plućne hipertenzije, induktor je CYP3A4 i CYP2C9 te može smanjiti ekspoziciju etinil estradiolu te u manjoj mjeri noretisteronuxvii. Antiretrovirusni lijekovi, nevirapin, nelfinavir i sve terapijske sheme pojačane ritonavirom, indukcijom CYP enzima mogu značajno smanjiti učinkovitost kombiniranih OKxviii. Na temelju in vitro studija utvrđen je potencijal ritonavira (blokatora enzima CYP3A4) za povećanje koncentracije kontraceptivnih hormona, no farmakokinetičke studije pokazale su da ritonavir u terapijskim shemama s drugim antiretrovirusnim lijekovima dovodi do smanjenja njihove koncentracije.
Lijekovi koji mogu povećati koncentraciju kombiniranih oralnih kontraceptiva
Blokadom metaboličkih enzima kontraceptivnih hormona, pojedini lijekovi mogu povećati njihove koncentracije. Taj učinak je posebno izražen ako lijek uz CYP3A4 blokira i druge CYP enzime i UGT. Umjereni do jaki blokatori CYP3A4, poput azola, mogu povećati ekspoziciju etinil estradiolu, noretindronu i levonorgestrelu za >50%xix. Učinak blokade CYP3A enzima još je izraženiji na norgestimat i drospirenon. . Makrolidni antibiotik telitromicin može povećati ekspoziciju levonorgestrelu za 50%. Uz povećanje koncentracije etinil estradiola povećava se potencijalni rizik za tromboembolijske događaje3.
Zaključak
Nekoliko je često propisivanih lijekova koji mogu utjecati na učinkovitost i sigurnost primjene hormonske kontracepcije, a hormonska kontracepcija može utjecati na i na učinkovitost i sigurnost drugih lijekova. Poznavanje klinički značajnih interakcija hormonske kontracepcije s drugim lijekovima, omogućiti će optimalno propisivanje te izbjegavanje neplanirane trudnoće. To je posebno važno kada je žena reproduktivne dobi na terapiji teratogenim lijekom ili lijekom s potencijanim teratogenim učinkom. Kod propisivanja potencijalno teratogenih lijekova ženama na kombiniranim OK, potrebno je provjeriti postoji li mogućnost klinički značajne interakcije koja bi mogla utjecati na učinkovitost hormonske kontracepcije te razmotriti potrebu za korištenjem dodatne metode kontracepcije.
LITERATURA:
i Finer LB, Zolna MR. Declines in Unintended Pregnancy in the United States, 2008-2011. N Engl J Med. 2016; 374(9): 843-52.
ii Sundaram A, Vaughan B, Kost K, i sur. Contraceptive Failure in the United States: Estimates from the 2006-2010 National Survey of Family Growth. Perspect Sex Reprod Health. 2017;49(1):7-16.
iii Gerstman BB, Piper JM, Tomita DK, Fi sur. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolic disease. Am J Epidemiol. 1991;133(1):32-7.
iv Morimont L, Haguet H, Dogné JM, Gaspard U, Douxfils J. Combined Oral Contraceptives and Venous Thromboembolism: Review and Perspective to Mitigate the Risk. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:769187.
v Tannenbaum C, Sheehan NL. Understanding and preventing drug-drug and drug-gene interactions. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014;7(4):533-544.
vi Hauck WW, Parekh A, Lesko LJ, Chen ML, Williams RL. Limits of 80%-125% for AUC and 70%-143% for Cmax. What is the impact on bioequivalence studies? Int J Clin Pharmacol Ther. 2001;39(8):350-5.
vii van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009;339:b2921.
viii FSRH. Clinical Guidance: Drug interactions with hormonal contraception. Dostupno na: . https://www.fsrh.org/Common/Uploaded%20files/documents/drug-interactions-with-hormonal-contraception-5may2022.pdf Pristupljeno 20.7.2024.
ix Sarayani A, Winterstein A, Cristofoletti R, Vozmediano V, Schmidt S, Brown J. Real-world effect of a potential drug-drug interaction between topiramate and oral contraceptives on unintended pregnancy outcomes. Contraception. 2023;120:109953.
x Reimers A, Brodtkorb E, Sabers A. Interactions between hormonal contraception and antiepileptic drugs: Clinical and mechanistic considerations. Seizure. 2015;28:66-70. doi: 10.1016/j.seizure.2015.03.006.
xi Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, Hansen EL. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsy Res. 2001;47(1-2):151-4.
xii Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinyl estradiol, not progestogens, reduces lamotrigine serum concentrations. Epilepsia. 2005;46(9):1414-7.
xiii Simmons KB, Haddad LB, Nanda K, i sur. Drug interactions between rifamycin antibiotics and hormonal contraception: a systematic review. BJOG. 2018;125(7):804-811.
xiv Simmons KB, Haddad LB, Nanda K, i sur. Drug interactions between non-rifamycin antibiotics and hormonal contraception: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(1):88-97.
xv Bailard N, Rebello E. Aprepitant and fosaprepitant decrease the effectiveness of hormonal contraceptives. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(3):602-603.
xvi Pohl O, Osterloh I, Lecomte V, Gotteland JP. Changes in gastric pH and in pharmacokinetics of ulipristal acetate - a drug-drug interaction study using the proton pump inhibitor esomeprazole. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013;51(1):26-33.
xvii van Giersbergen PL, Halabi A, Dingemanse J. Pharmacokinetic interaction between bosentan and the oral contraceptives norethisterone and ethinyl estradiol. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006;44(3):113-8.
xviii Rhoda Lee C. Drug interactions and hormonal contraception. Trends in Urology, Gynaecology & Sexual Health. 2009:23-26.
xix Li L, Yang X, Tran D, Seo SK, Lu Y. Combined Oral Contraceptives As Victims of Drug Interactions. Drug Metab Dispos. 2023;51(6):718-732.
Comments