Depresija je prevalentna bolest povezana sa značajnim emocionalnim distresom, poremećenim svakodnevnim funkcioniranjem te povišenim rizikom za suicid. Iako su konvencionalni antidepresivi učinkoviti u mnogih bolesnika, značajan udio bolesnika unatoč terapiji i dalje pati od debilitirajućih simptoma depresije. Unatoč odsustvu konsenzusa, terapijski rezistentna depresija (TRD) se uobičajeno definira kao neadekvatan odgovor bolesnika na bar 2 različita antidepresiva primijenjena u adekvatnoj dozi i trajanju terapije.
Američka uprava za lijekova i Europska agencija za lijekove odobrile su esketamin nazalni sprej (Spravato) 2019. godine kao novi lijek u liječenju TRD, nudeći nadu za bolesnike koji su iscrpili druge mogućnosti liječenja. Od regulatornih agencija odobren je za liječenje TRD te za akutno kratkotrajno liječenje hitnog psihijatrijskog stanja povezanog s velikim depresivnim poremećajem. U Hrvatskoj je esketamin dostupan na osnovnoj listi lijekova Hrvatskoj zavoda za zdravstveno osiguranja i uvršten je na listu Posebno skupih lijekova za liječenje odraslih bolesnika s velikim depresivnim poremećajem rezistentnim na liječenje s bar 2 različita antidepresiva. Esketamin se primjenjuje putem nazalnog spreja pod nadzorom zdravstvenog djelatnika. Tipično bolesnici dobivaju lijek 2 puta tjedno prva 4 tjedna, praćeno fazom održavanja s reduciranom frekvencijom primjene. Spravato je namijenjen za bolesnikovu samostalnu primjenu pod izravnim nadzorom zdravstvenog radnika. Nakon primjene bolesnici se opserviraju te se na taj način prate na pojavnost nuspojava, kao što su disocijancija ili sedacija.
Esketamin je S-enantiomer ketamina, poznatog disocijativnog anestetika, koji je zbog svog brzog antidepresivnog učinka izazvao veliko zanimanje medicinske javnosti. Esketamin modulira moždani glutamatni sustav blokirajući receptore za N-metil-D-aspartat (NMDA), dovodeći do povećanja razine specifičnih neurotransmitera koji reguliraju raspoloženje.
Dokazi iz kliničkih ispitivanja učinkovitosti i sigurnosti esketamina
Glavni dokazi učinkovitosti nazalnog esketamina kao dodatne terapije antidepresivima u velikom depresivnom poremećaju (engl. Major Depressive Disorder) dolaze iz 2 dvostruko slijepa randominzirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja provedena prema identičnom planu ispitivanja. Primarni ishod ispitivanja bio je redukcija simptoma depresije ocjenjena na ocjenskoj ljestvici MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, skala vrijednosti od 0-60) 24 sata nakon prve doze. Redukcija bodova u bolesnika na esketaminu bila je -16.1 bodova u odnosu na -12.6 bodova u bolesnika na placebu (razlika od 3.5 boda), uz srednji ulazni broj bodova od 40. Nejasno je koliko je ova razlika, ili izabrana ocjenska ljestvica, klinički relevantna, s obzirom na poznate psihotropne učinke i psihijatrijske nuspojave esketamina. Prema rezultatima ove 2 studije, učinak na bodovnoj ljestvici koja je procjenjivala rizik za suicid (CGI-SS-R, Clinical Global Impression of Severity of Suicidality- Revised), nije se razlikovala između bolesnika na esketaminu u odnosu na placebo.
Kratkoročna učinkovitost esketamina u terapijski rezistentnoj depresiji ispitivana je u tri randomizirana klinička ispitivanja u bolesnika starosti od 18-65 godina (TRANSFORM-1 i TRANSFORM-2) te u bolesnika >65 godina (TRANSFORM-3) u razdoblju od 4 tjedna. Bolesnici su dobivali esketamin u nosnom spreju (54 mg ili 84 mg dva puta tjedno) u kombinaciji s novouvedenim oralnim antidepresivom ili novouvedeni oralni antidepresiv (SNRI: duloksetin, venlafaksin s produljenim oslobađanjem; SSRI: escitalopram, sertralin) uz placebo u spreju za nos. Samo je u studiji TRANSFORM-2 utvrđen statistički značajan učinak (p=0.02) uz srednju razliku u redukciji na MADRS ocjenskoj ljestvici od 4.4 boda.
Studije SUSTAIN-1 i SUSTAIN-2 su randomizirane, kliničke studije faze III koje su procjenjivale esketamin u prevenciji povrata simptoma depresije tijekom razdoblja od >1 godinu (primarni ishod bio je vrijeme do relapsa). Bolesnici s TRD u remisiji ili stabilnoj fazi bolesti randomizirani su nakon uvodnog razdoblja u skupinu koja je nastavila liječenje esketaminom ili placebom. Obje su studije pokazale da je nastavak terapije esketaminom povezan sa statistički značajno duljim razdobljem do relapsa te općenito manjom učestalošću povrata simptoma bolesti u bolesnika koji su primali esketamin.
U međuvremenu su objavljeni rezultati kliničke studije SUSTAIN-3 koja prati dugoročnu učinkovitost i sigurnost terapije TRD esketaminom kao dodatne terapije antidepresivima u bolesnika prethodno uključenih u kliničke studije sa esketaminom. U indukcijskom razdoblju je srednja promjena na MADRS ocjenskoj ljestvici bila -12.8, te u fazi optimizacija +1.1. Nije bilo novih sigurnosnih signala.
Klinička nasuprot statističkoj značajnosti
Mnogi autori našli su mnoge zamjerke na kliničke studije sa esketaminom, koje uključuju statističku snagu studija, dizajn studija (SUSTAIN), sigurnosni profil lijeka, izbor komparatora (placebo nasuprot aktivnoj terapiji), nerazjašnjenu etiologiju brzog nastupa antidepresivnog učinka, i druge.
Velika je rasprava u stručnoj javnosti oko procjene vrijednosti redukcije simptoma ocjenjenih na MADRS skali (0-60) koja označava klinički relevantno poboljšanje. Kako su autori studija TRANSFORM kod izračuna potrebnog uzorka (sample size calculation) postavili razliku od -6.5 boda na MADRS ocjenskoj ljestvici između esketamina i placeba kao klinički relevantnu, mnogi autori smatraju da rezultati TRANSFORM studija ne podupiru čvrsto kliničku relevantnost poboljšanja u navedenim kliničkim studijama, ne samo zbog dostignute niže vrijednosti (3.2-4.4) razlike na MADRS ocjenskoj ljestvici, nego i zbog posljedica istoga na povećanje mogućnosti za lažno pozitivne rezultate studije.
Britanski Nacionalni institut za kliničku izvrsnost (NICE, od engl. National Institute for Health and Care Excellence) za sada nije dao pozitivnu preporuku za primjenu esketamina u terapijski rezistentnoj depresiji zbog nejasno definirane populacije bolesnika koja bi imala najveće koristi od liječenja, nedefiniranog trajanja liječenja te cijene terapije i nemogućnosti jasnog određivanja troškovne učinkovitosti lijeka. Škotsko ocjenjivačko tijelo (Scottish Medicines Consortium) odobrilo je esketamin za liječenje terapijski rezistentne depresije u odraslih.
Esketamin i suicid
Esketamin u kliničkim ispitivanjima nije pokazao učinak na prevenciju suicida. Suicid i pokušaji suicida prijavljeni su kao nuspojava u oba klinička ispitivanja ASPIRE I i II; broj pokušaja suicida bio je jednak u skupini na esketaminu i placebu. Tijekom razdoblja praćenja do 9 tjedana od završetka dvostruko slijepog dijela studije, u kojem bolesnici više nisu bili na esketaminu, 7 bolesnika (3.7%) bolesnika koji su primali esketamin pokušali su suicid u odnosu na 3 bolesnika (1.6%) koji su bili na placebu.
Prema rezultatima interim analize studije dugoročne učinkovitosti i sigurnosti eksetamina SUSTAIN-4, ukupno je 49/1148 (4.3%) bolesnika bez prethodnih suicidalnih misli prijavilo nove suicidalne misli tijekom sudjelovanja u studiji, a 10 bolesnika (1%, od kojih 9 sa pozitivnom anamnezom suicidalnih misli) pokušalo je izvršiti suicid, a 1 bolesnik je izvršio suicid. Autori studije navode da je rizik za suicid sličan povjesnim kontrolama bolesnika s TRD.
S obzirom na navedeno važno je znati da bolesnici na esketaminu ostaju pod visokim rizikom za suicid. Treba imati na umu da je i sama depresija povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (samoubojstva), a rizik je dodatno povišen u osoba s TRD.
Podatci iz stvarnog svijeta
Tijekom prve godine dostupnosti esketamina na tržištu u Sjedinjenim Američkim Državama, uz esketamin su prijavljene 2274 nuspojave u 962 bolesnika (ožujak 2019- ožujak 2020), od toga je prijavljeno 389 ozbiljnih nuspojava od kojih su 22 bile fatalne. Suicidalne ideacije i suicid su potvrđeni kao zabrinjavajuće nuspojave. U odnosu na venlafaksin, prijavljen je povišen rizik za samoozljeđujuće ponašanje i suicidalne ideacije.
Dodatno, istraživanja pokazuju da se eksetamin daje općenito težim bolesnicima s TRD, koji zahtijevaju intenzivniju psihijatrijsku skrb i bili su liječeni s više linija antidepresiva. Limitirani dostupni podatci sugeriraju komparabilnu učinkovitost i sigurnost onoj iz kliničkih ispitivanja s esketaminom.
Neuropsihijatrijski poremećaji uz esketamin
Uz disocijativne simptome, nazalna primjena esketamina može inducirati sedaciju, vrtoglavicu, mučninu, poraćanje, poremećaje mokraćnog sustava (dizurija, cistitis) te povišen krvni tlak. Smatra se da postoji i rizik ovisnosti i zloporabe. Psihijatrijski poremećaji su prijavljeni u 55% bolesnika na esketaminu te u 28% bolesnika na placebu. Disocijacija je prijavljena kao nuspojava u 34% bolesnika na esketaminu u odnosu na 6% bolesnika na placebu.
Nuspojave imaju tendenciju povlačenja par sati nakon primjene lijeka.
Rizici i upozorenja
Unatoč tome što esketamin daje nadu za uspješnije liječenje mnogih bolesnika s TRD, važno je terapiji pristupiti s oprezom zbog postojećih nedoumica vezanih uz njegovu primjenu. One uključuju sljedeće:
1. Limitirani su dugoročni podatci o učinkovitosti i sigurnosti.
2. Kao i kod ketamina, postoji potencijal za zloporabu.
3. Visoka je cijena liječenja što utječe i na dostupnost liječenja. Cijena Spravato 28 mg spreja za nos iznosi 228,71 EUR, prosječna jedinična doza iznosi 56 mg ili 84 mg.
4. Specifičan je profil nuspojava. Uz esketamin se vrlo često (≥1/10) javljaju disocijacija, omaglica, glavobolja, somnolencija, disgeuzija, hipoestezija, vrtoglavica, mučnina, povraćanje te povišen krvni tlak. Često (≥ 1/100 i < 1/10) se javljaju drugi psihijatrijski poremećaji (anksioznost, konfuzija, euforija, razdražljivost, halucinacije i druge), poremećaji živčanog sustava, poremećaji oka, uha i labirinta, poremećaji dišnog sustava (nelagoda u nosu, iritacija i svrbež nosa) probavnog sustava, kože i potkožja (hiperhidroza), mokraćnog sustava (polakizurija, dizurija, hitna potreba za mokrenjem) te opći poremećaji (neuobičajeno ponašanje, osjećaj opijenosti, astenija, i druge).
5. Nedostatni su podatci za jasne preporuke za trajanje liječenja.
6. Postoji bojazan od razvoja rezistencije na terapiju.
ZAKLJUČAK
Esketamin je dobrodošla nova terapija u liječenju najtežih bolesnika s terapijski rezistentnom depresijom. Brzi nastup djelovanja i potencijal za ublažavanje simptoma depresije posebno u situacijama kada je potrebno brzo djelovanje lijeka, čini esketamin atraktivnom terapijskom opcijom. No, terapija esketaminom nosi određene rizike koji uključuju limitirane podatke o dugoročnoj učinkovitosti i sigurnosti, potencijal za zloporabu te visoku cijenu, što opravdava oprezan i kritičan pristup.
Prije propisivanja esketamina, treba razmotriti koristi i rizike terapije za svakog pojedinog bolesnika s terapijski rezistentnom depresijom. Primjenu esketamina treba razmotriti u odnosu na druge dostupne terapijske opcije za bolesnika.
Detaljan kritički osvrt na koristi i rizike terapije esketaminom pročitajte u sljedećem broju Pharmaca.
Literatura:
1. Fu DJ, i sur. Esketamine nasal spray for rapid reduction of major depressive disorder symptoms in patients who have active suicidal ideation with intent: Double-blind, randomized study (ASPIRE I) J Clin Psychiatry. 2020;81(19m13191) doi:10.4088/JCP.19m13191.
2. Ionescu DF, i sur. Esketamine nasal spray for rapid reduction of depressive symptoms in patients with major depressive disorder who have active suicide ideation with intent: Results of a phase 3, double-blind, randomized study (ASPIRE II) Int J Neuropsychopharmacol. 2021;24:22–31. doi: 10.1093/ijnp/pyaa068.
3. Vasiliu O. Esketamine for treatment‑resistant depression: A review of clinical evidence (Review). Exp Ther Med. 2023 Jan 25;25(3):111. doi: 10.3892/etm.2023.11810. PMID: 36793329; PMCID: PMC9922941.
4. Wong, H. Minimum important difference is minimally important in sample size calculations. Trials 2023; 24: 34. https://doi.org/10.1186/s13063-023-07092-8
5. Gastaldon C, i sur. Esketamine clinical trials: reply to Maju et al. Epidemiol Psychiatr Sci. 2020; 29: e122. doi: 10.1017/S204579602000027X. PMID: 32345395; PMCID: PMC7214734.
6. Zaki N, i sur. Long-term safety and maintenance of response with esketamine nasal spray in participants with treatment-resistant depression: interim results of the SUSTAIN-3 study. Neuropsychopharmacology. 2023; 48: 1225-33. doi: 10.1038/s41386-023-01577-5.
7. Bozymski KM, i sur. Novel Option for Treatment-Resistant Depression. Ann Pharmacother. 2020; 54: 567-76. doi: 10.1177/1060028019892644.
8. Gastaldon C, i sur. Meta-analyses for regulatory purposes: the case of esketamine . In: Advances in Evidence Synthesis: special issue Cochrane Database of Systematic Reviews 2020;(9 Suppl 1). https://doi.org/10.1002/14651858.CD202001. Pristupljeno 1.8.2023.
9. Sažetak opisa svojstava lijeka Spravato (esketamin), Janssen-Cilag International NV. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spravato-epar-product-information_hr.pdfPristupljeno 1.8.2023.
10. NICE. Esketamine nasal spray for treatment-resistant depression. https://www.nice.org.uk/guidance/ta854 Pristupljeno 1.8.2023.
11.HALMED. Popisi cijena lijekova. https://www.halmed.hr/Promet-proizvodnja-i-inspekcija/Najvisa-dozvoljena-cijena-lijeka-na-veliko/Popis-lijekova-s-odredenom-najvisom-dozvoljenom-cijenom-na-veliko-i-iznimno-visom-od-najvise-dozvoljene-cijene-na-veliko/ Pristupljeno 1.8.2023.
12.Prescrire International 2022;31:150-1.
13.Karkare S, i sur. Characteristics of Real-world Commercially Insured Patients With Treatment-resistant Depression Initiated on Esketamine Nasal Spray or Conventional Therapies in the United States. Clin Ther. 2022;44:1432-48. doi: 10.1016/j.clinthera.2022.09.005.
14.Ludovic S, i sur. ESKALE study, a French real-world study of esketamine nasal spray for patients with treatment-resistant depression. European Psychiatry. 2022; 65: 270-1. doi:10.1192/j.eurpsy.2022.693
תגובות