Slučaj 8. Interakcije lijekova u liječenju multiple skleroze i seronegativnog artritisa

Bolesnica 63 godina stara upućena je u ambulantu kliničkom farmakologu radi konzultacije o ponovnom uvođenju metotreksata (MTX) u terapiju seronegativnog artritisa od kojeg se liječi od 2012.godine, s pitanjem mogućih klinički značajnih interakcija s kroničnom farmakoterapijom, u prvom redu teriflunomidom (Aubagio). Metotreksat je uzimala do prije nekoliko godina uz odličan klinički odgovor i poboljšanje simptoma seronegativnog artritisa te ga je samoinicijativno prekinula uzimati. Zbog pogoršanja simptoma unazad par mjeseci, ponovno se planira uvođenje MTX u dozi od 10 mg 1x tjedno uz folnu kiselinu 5 mg.
Od 1995. godine liječi se zbog relapsno- remitirajuće multiple skleroze (RRMS). Do 2012. godine liječena pulsnim dozama kortikosteroida u pogoršanju simptoma, a od tada interferonom beta-1a (Rebif) do prije 7 mjeseci kada je izmijenjena terapija u Aubagio (teriflunomid), radi nuspojava u vidu sindroma sličnog gripi. Zadnja 4 mjeseca bolesnica je zapazila hematome po koži te je upućena hematologu na obradu.
U 09/2020. je hospitalizirana na Klinici za kardiologiju zbog elektivne koronarografije, zbog anginoznih tegoba u naporu, a koje koreliraju sa denivelacijom ST spojnice na učinjenom Holter-u EKG-a. Koronarografijom je utvrđena subokluzivna stenoza distalne RCA koja je uspješno dilatirana uz postavljanje jednog DE (Drug-eluting) stenta. Ehokardiografski je utvrđena očuvana sistolička funkcija lijeve klijetke (EF LK 60%), bez značajnijih poremećaja kontraktiliteta i bez značajnije valvularne greške.
Od lijekova uzima: Targinact (oksikodon + nalokson) 2x5/2.5 mg, Emanera (esomeprazol) 40 mg, Aubagio (teriflunomid) 14 mg, Lioresal (baklofen) 3x10 mg, Co-Diovan (valsartan/hidroklorotijazid) 320/12,5 mg, ISMN (izosorbid mononitrat) 40mg, 40 mg, 0, Pinox (lerkanidipin) 10 mg, Byol Cor (bisoprolol) 2.5 mg, Indometacin (indometacin) 3x25 mg svaki dan, Medrol (metilprednizolon) 8 mg (trenutno u deeskalaciji do 4 mg), Bonosta (ibandronat) 1x mjesečno, Vesicare (solifenacin) 10 mg, D3-vitamin 400 ij, Co-Roswera (rosuvastatin/ezetimib) 40/10 mg, acetilsalicilna kiselina (Andol) 100 mg, Misar (alprazolam) 1 mg prema potrebi godinama, Fursemid (furosemid) 40 mg svaki drugi dan, multivitaminski pripravci.
Ne puši, alkohol ne konzumira. Funkcije: sklonost opstipaciji (nuspojava opioida), mokrenje uredno. Navodi svrbež kože na tramadol i tapentadol koji je manje izražen na oksikodon/nalokson (Targinact), u medicinskoj dokumentaciji navodi se alergija na opioide. Nije atopičar.

PITANJE 1:
Uočavate li u bolesnice lijekove koji zahtijevaju reviziju indikacije ili doze (moguće je više točnih odgovora)?
A. Vitamin D
B. Alprazolam
C. Fursemid
D. Esomeprazol
E. Multivitaminski pripravci

KLINIČKO-FARMAKOLOŠKO MIŠLJENJE
Bolesnica dolazi s pitanjem polipragmazije i mogućih interakcija lijekova, s naglaskom na interakciju između teriflunomida i metotreksata.
U bolesnice je većina lijekova propisana ciljano prema komorbiditetima koje ima (politerapija).
No, upitne su indikacije/doziranje za sljedeće lijekove te ih treba revidirati:
- Furosemid. S obzirom na urednu sistoličku funkciju LK nakon infarkta miokarda i odsustvo kongestivnog zatajenja srca, upitna je indikacija za propisivanje furosemida, diuretika Henleove petlje koji uz ortostatsku hipotenziju, može uzrokovati elektrolitski disbalans, dehidraciju te djelovati aditivno nefrotoksično uz kroničnu terapiju s nesteroidnim antireumaticima i acetilsalicilnom kiselinom.
- Mulitvitaminski pripravci. Multivitaminski pripravci nisu potrebni te ne utječu na poboljšanje kroničnih bolesti od koje bolesnica boluje. Ne očekuje se hipovitaminoza uz uobičajenu prehranu.
- Vitamin D. Ako se vitamin D propisuje zbog osteoporoze, tada bi trebalo dati veću dozu (bar 800 ij) uz kalcij. U slučaju deficijencije vitamina D, uobičajeno se daju više doze vitamina D3. Treba razmotriti indikaciju i dozu vitamina D.
- Esomeprazol. Doza za gastroprotekciju esomeprazola je 20 mg.
- Alprazolam. Dugogodišnja terapija benzodijazepinom nije racionalna. Ako bolesnica ima simptome anksiozno-depresivnog poremećaja treba uvesti antidepresiv.

Interakcije lijekova
Uvidom u potencijalnu kliničku relevantnost interakcija između lijekova koje bolesnica uzima korištenjem baze UpToDate nađu se:
- Interakcije razine kliničke značajnosti D: MTX s acetilsalicilnom kiselinom (salicilati povećavaju koncentraciju MTX), indometacinom (nesteroidni antireumatici- NSAR- povećavaju koncentraciju MTX) i esomeprazolom (povećanje koncentracije MTX) te interakcije oksikodona s drugim lijekovima koji djeluju depresivno na SŽS (alprazolam, baklofen) te povećavaju simptome depresije SŽS. Interakcija između indometacina i acetilsalicilne kiseline također je klasificirana kao značajna: radi se o interakciji između nesteroidnih antireumatika (indometacin) i acetilsalicilne kiseline koja može rezultirati povećanim rizikom za krvarenje. Ova interakcija može objasniti pojavu hematoma po koži u bolesnice koja je vremenski povezana s propisivanjem viših doza indometacina.

Ostale interakcije su razine C i niže te zahtijevaju nadzor nad terapijom i promatranje na pojavnost nuspojava.
Interakcija između teriflunomida i MTX također je klasificirana kao interakcija razine C koja zahtijeva monitoriranje terapije. Uzrok interakcije je blokirajuće djelovanje teriflunomida na prijenosnik OAT1/3 što dovodi do povećanja koncentracije njegovih supstrata što posebno kod lijekova supstrata male terapijske širine poput MTX, može biti klinički značajno. Drugi supstrati ovog prijenosnika su npr. karbapenemi, anagliptin, kinolonski antibiotici, ganciklovir, oseltamivir, pemetreksed, furosemid i torasemid.

ZAKLJUČAK I PREPORUKE
1. S obzirom na mogućnost klinički značajnih interakcija MTX s više lijekova koje bolesnica uzima u kroničnoj terapiji (inhibitor protonske pumpe, acetilsalicilna kiselina, indometacin te tefiriflunomid) te uzimajući u obzir malu terapijsku širinu MTX, treba razmotriti terapiju reumatološke bolesti drugim lijekom.

2. Hematomi koje bolesnica navodi i pokazuje u ambulanti mogu biti posljedica interakcije između actilsalicilne kiseline i NSAR uz dodatni antiagregacijski učinak indometacina (učinak skupine NSAR). Preporučujemo učiniti preporučenu kontrolu hematologa. U odsustvu drugih poremećaja vjerojatno se radi o navedenoj interakciji te preporučujemo smanjenje doze indometacina ili njegovo ukidanje u slučaju izražene kliničke slike. Također se preporučuje višesatno razdoblje između uzimanja aceilsalicilne kiseline i NSAR zbog mogućeg negativnog utjecaja NSAR na kardioprotektivni učinak acetilsalicilne kiseline.

3. Preporučujemo kontrolu nadležnih specijalista i liječnika obiteljske medicine s pitanjem razmatranja indikacije za primjenu ili prilagodbu doze gore navedenih lijekova (furosemid, vitamin D, alprazolam, esomeprazol). Nema indikacije za primjenu multivitaminskih pripravaka.

4. Molimo u medicinskom kartonu ukloniti oznaku alergije na opioide. Bolesnica je razvila svrbež na više opiodnih analgetika (tapentadol, tramadol), a radi se o nuspojavi zbog direktne histaminoliberacije uzrokovane opiodiima. Ne radi se o imunosno posredovanoj reakciji (alergiji). Dodatno, bolesnica bez tegoba uzima kombinaciju jakog oipioda oksikodona i naloksona (blokatora opioidnih receptora) uz koji ima blaže tegobe. U slučaju opioidima induciranog svrbeža, bolesnici se može propisati antihistaminik.

PITANJE 1.
Uočavate li u bolesnice lijekove koji zahtijevaju reviziju indikacije ili doze (moguće je više točnih odgovora)?
A. Vitamin D
B. Alprazolam
C. Fursemid
D. Esomeprazol
E. Multivitaminski pripravci

Kako biste sada odgovorili?
Svi su odgovori točni!